Badanie wzmacniające działanie TAK-659 w nawrotowej/opornej AML poprzez dodanie iksazomibu, inhibitora proteasomu

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i zezwolenie HIPAA na ujawnienie informacji o stanie zdrowia. UWAGA: Autoryzacja HIPAA może być zawarta w świadomej zgodzie lub uzyskana oddzielnie.
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej, którzy ukończyli 18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• Pacjenci muszą mieć rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z nawrotem lub chorobą oporną na leczenie (aktualizacja WHO 2016, [34]) inną niż ostra białaczka promielocytowa lub złożony kariotyp lub monosomia 7 (lub zawierająca monosomię 7), u których nie przewiduje się zastosowania standardowych terapii doprowadzić do trwałej remisji zgodnie z kliniczną oceną lekarza prowadzącego lub u pacjenta, który odmówi standardowego leczenia.
• Musi zgłosić się do badania sekwencjonowania nowej generacji (NGS) przez: 1) (preferowane) przesłanie próbki guza do komercyjnego mieloidalnego NGS z Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP lub instytucjonalnego laboratorium certyfikowanego przez CLIA i/lub 2) uzyskanie aspiratu szpiku kostnego podczas badań przesiewowych w celu przedłożenia w Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP lub instytucjonalnym laboratorium certyfikowanym przez CLIA i zlecone jako standardowa opieka. Jeśli aspiracja szpiku kostnego nie powiodła się, można zastąpić próbkę krwi obwodowej z krążącymi blastami. Raporty z badań przesiewowych dotyczące cytogenetyki guza i/lub testów mutacji (np. FLT-3 i NGS) wykonanych w ramach standardowej opieki zostaną zapisane w bazie danych badania lub uzyskane w czasie badań przesiewowych, jeśli nie były wcześniej dostępne.
• Choroba pacjenta musi być scharakteryzowana pod kątem obecności/braku mutacji Flt3ITD/TKD od dostawcy zatwierdzonego przez FDA (np. LabPMM).

• Ponadto pacjenci biorący udział w fazie 2 badania muszą spełniać następujące warunki:

  • Pacjenci z nawrotem/opornością na leczenie muszą być poddani nie więcej niż 2 wcześniejszym schematom chemioterapii. Ponowna indukcja tym samym schematem lub przeszczepem komórek macierzystych nie będzie uważana za odrębny schemat.
  • Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej ekspozycji na jakiekolwiek badane inhibitory Flt3 (midostauryna lub gilterytynib są dozwolone)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy, określona przez lekarza prowadzącego.

• Pacjentki, które:

  • są po menopauzie przez co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową, LUB
  • Są chirurgicznie sterylne, LUB
  • Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji, od momentu podpisania świadomej zgody do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne], odstawienie, wyłącznie środki plemnikobójcze i brak miesiączki w okresie laktacji nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Zobowiązują się nie oddawać komórek jajowych (komórek jajowych) w trakcie tego badania ani 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.

• Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:

  • wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub
  • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne u partnerki] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Prezerwatyw dla kobiet i mężczyzn nie należy używać razem.)
  • Zobowiązują się nie oddawać nasienia w trakcie tego badania ani w ciągu 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku.
• Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez pacjenta w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• W przypadku braku szybko postępującej choroby, odstęp od wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego do czasu podania TAK-659/Ixazomib powinien wynosić co najmniej 2 tygodnie dla leków cytotoksycznych (innych niż hydroksymocznik) lub co najmniej 5 okresów półtrwania dla środków niecytotoksycznych, a pacjenci muszą wyleczyć się z ostrej toksyczności tych terapii. Pacjenci przyjmujący hydroksymocznik mogą zostać włączeni do badania i mogą kontynuować przyjmowanie hydroksymocznika przez pierwsze 21 dni uczestnicząc w tym badaniu. UWAGA: W przypadku pacjentów z liczbą białych krwinek >50 000/ul hydroksymocznik może być stosowany do kontrolowania poziomu krążących białaczkowych komórek blastycznych przed włączeniem do badania i, jeśli to konieczne, jednocześnie podczas leczenia TAK-659 podczas pierwszych 21 dni nauki.
• Odpowiedni dostęp żylny do wymaganego badania pobierania krwi i wspomagania transfuzji.
• Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak określono w protokole; wszystkie laboratoria przesiewowe należy uzyskać w ciągu 28 dni przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie czynna białaczka ośrodkowego układu nerwowego.
• Pacjentki w okresie laktacji i karmienia piersią (UWAGA: mleko matki nie może być przechowywane do wykorzystania w przyszłości, gdy matka jest leczona w ramach badania)
• Pacjentki z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas okresu przesiewowego lub dodatnim wynikiem testu ciążowego z moczu w dniu 1. przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Każda poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, w tym nadużywanie narkotyków lub alkoholu, która w opinii badacza mogłaby potencjalnie zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub kolidować z celami badania.
• Wcześniejsze leczenie badanymi lekami ≤ 21 dni lub ≤ 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Od wcześniejszej terapii eksperymentalnej do rozpoczęcia terapii według protokołu powinno upłynąć co najmniej 10 dni.
• Utrzymująca się klinicznie istotna toksyczność wcześniejszej chemioterapii stopnia 2. lub wyższego według NCI CTCAE (v5).
• Otrzymanie HSCT w ciągu 60 dni od pierwszej dawki TAK-659/Ixazomib; klinicznie istotna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) wymagająca ciągłej terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego (dozwolone jest miejscowe stosowanie steroidów w przypadku trwającej skórnej GVHD).
• Aktywna, ogólnoustrojowa infekcja wymagająca dożylnego (IV) antybiotykoterapii, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego lub inna poważna infekcja w ciągu 10 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i brak pełnego wyzdrowienia po jakichkolwiek powikłaniach po operacji.
• radioterapii mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku lub nie ustąpiły po ostrych toksycznych skutkach radioterapii.
• Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni.
• Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (badanie nie jest wymagane).

• Dowolne z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
  • Obecna lub przebyta niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA (patrz Podręcznik procedur badania [SPM]).
  • Dowody na obecne, niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym zaburzenia rytmu serca, dusznicę bolesną, nadciśnienie płucne lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego.
  • Skorygowany przez firmę Fridericia odstęp QT (QTcF) >450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub >475 ms (kobiety) w 12-odprowadzeniowym EKG podczas okresu przesiewowego.
  • Nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, w tym między innymi zmiany rytmu i odstępów, które w opinii lekarza prowadzącego są uważane za istotne klinicznie.
• Znana choroba żołądkowo-jelitowa lub zabieg żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanych leków, w tym trudności w połykaniu tabletek, biegunka > stopnia I pomimo leczenia podtrzymującego.

• Stosowanie lub spożywanie któregokolwiek z następujących leków, suplementów lub żywności/napojów, które są inhibitorami lub induktorami P-gp lub silnymi odwracalnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A we wskazanych poniżej ramach czasowych. Należy pamiętać, że używanie lub spożywanie tych substancji jest zabronione podczas badania.

  • Inhibitory P-gp i (lub) silne odwracalne inhibitory CYP3A w ciągu 5-krotności okresu półtrwania inhibitora (jeśli znany jest rozsądny okres półtrwania) lub w ciągu 7 dni (jeśli rozsądny szacunkowy okres półtrwania nie jest znany), przed pierwszą dawkę badanego leku. Ogólnie rzecz biorąc, stosowanie tych środków jest niedozwolone podczas badania, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest opanowanie zdarzenia niepożądanego. Patrz SPM, aby zapoznać się z niewyczerpującą listą silnych odwracalnych inhibitorów CYP3A i/lub inhibitorów Pgp, opartą na wytycznych FDA Draft DDI.
  • Silne inhibitory oparte na mechanizmie CYP3A lub silne induktory CYP3A i/lub induktory P-gp w ciągu 7 dni lub w ciągu 5-krotnego okresu półtrwania inhibitora lub induktora (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli jednak pacjent ma silne wskazania do profilaktyki grzybiczej, wówczas zaleca się stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A, flukonazolu lub izowukonazolu (aktywnego dla pleśni), a dawkę TAK-659 należy zmniejszyć do 60 mg, wraz ze zwiększoną kontrolą pod kątem toksyczności. Podobnie, jeśli u pacjenta rozwinie się infekcja grzybicza podczas produktywnej interwencji za pomocą kombinacji TAK-659/Ixazomib, należy zastosować izowukonazol (aktywny wobec pleśni) oraz wzmożoną kontrolę pod kątem toksyczności. Zasadniczo nie zaleca się stosowania tych leków podczas badania, z wyjątkiem przypadków, gdy takie AE musi być opanowane, a przerywany schemat leczenia skojarzonego TAK-659/Ixazomib nie zapobiegnie głębokiej neutropenii. Zobacz SPM, aby zapoznać się z niewyczerpującą listą silnych inhibitorów opartych na mechanizmie CYP3A lub silnych induktorów CYP3A i / lub induktorów P-gp na podstawie projektu DDI wytycznych FDA.
  • Jedzenie lub napoje zawierające grejpfruta w ciągu 5 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Brak odpowiedniego dostępu żylnego do wymaganego badania pobrania krwi.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczeni, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
• Pacjent ma neuropatię obwodową stopnia 3 lub stopień 2 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.