Studie som øker virkningen av TAK-659 ved tilbakefall/refraktær AML ved tillegg av proteasomhemmeren Ixazomib

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
• Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre på tidspunktet for samtykke.
• Pasienter må ha en diagnose av primær eller sekundær AML med residiverende eller refraktær sykdom (WHO-oppdatering 2016, [34]) annet enn akutt promyelocytisk leukemi, eller kompleks karyotype eller monosomi 7 (eller inneholdende monosomi 7) for hvem det ikke forventes standardbehandlinger. resultere i en varig remisjon i henhold til den kliniske vurderingen til den behandlende legen, eller i en pasient som nekter standardbehandlinger.
• Må ha sendt inn for Next Generation Sequencing (NGS) testing ved: 1) (foretrukket) å ha sendt inn en tumorprøve for kommersiell myeloid NGS fra Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller et institusjonelt CLIA-sertifisert laboratorium og/eller 2) skaffe en benmargsaspirasjon under screening for innsending til Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP eller et institusjonelt CLIA-sertifisert laboratorium og bestilles som standardbehandling. Hvis benmargsaspirasjon har sviktet, kan en perifer blodprøve med sirkulerende blaster erstattes. Screeningsrapporter om tumorcytogenetikk og/eller mutasjonsanalyser (f.eks. FLT-3 og NGS) utført som en del av standardbehandlingen vil bli registrert i studiedatabasen eller innhentet på tidspunktet for screening hvis ikke tidligere tilgjengelig.
• Pasientens sykdom må karakteriseres for tilstedeværelse/fravær av Flt3ITD/TKD-mutasjon fra en FDA-godkjent leverandør (f. LabPMM).

• I tillegg må pasienter for fase 2-delen av studien oppfylle følgende:

  • Pasienter, hvis de får tilbakefall/refraktære, må ikke ha eksponering for mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer. Re-induksjon med samme kur eller stamcelletransplantasjon vil ikke betraktes som et eget regime.
  • Pasienter må ikke tidligere ha vært utsatt for noen undersøkelsesmessige Flt3-hemmere (midostaurin eller gilteritinib er tillatt)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
• Forventet levealder over 3 måneder som bestemt av behandlende lege.

• Kvinnelige pasienter som:

  • Er postmenopausale i minst 1 år før screeningbesøket, ELLER
  • Er kirurgisk sterile, ELLER
  • Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Godta å praktisere ekte avholdenhet, når det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder], abstinenser, kun spermicider og amenoré er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Godta å ikke donere egg (egg) i løpet av denne studien eller 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin.

• Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:

  • Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 180 dager etter siste dose av studiemedikamentet, eller
  • Enig å praktisere ekte avholdenhet, når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, postovulasjonsmetoder for den kvinnelige partneren] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Kondomer for kvinner og menn bør ikke brukes sammen.)
  • Godta å ikke donere sæd i løpet av denne studien eller innen 180 dager etter å ha mottatt sin siste dose med studiemedisin.
• Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av pasienten når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• I fravær av rask progredierende sykdom, bør intervallet fra tidligere systemisk antikreftbehandling til tidspunktet for administrering av TAK-659/Ixazomib være minst 2 uker for cytotoksiske midler (annet enn hydroksyurea), eller minst 5 halveringstider for ikke-cytotoksiske midler. og pasienter må ha kommet seg etter akutt toksisitet av disse terapiene. Pasienter som er på hydroksyurea kan inkluderes i studien og kan fortsette på hydroksyurea de første 21 dagene mens de deltar i denne studien. MERK: For pasienter med et antall hvite blodlegemer >50 000/uL, kan hydroksyurea brukes til å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller før studiestart, og, om nødvendig, samtidig under behandling med TAK-659 i løpet av de første 21 dager av studiet.
• Egnet venøs tilgang for studien påkrevd blodprøvetaking og transfusjonsstøtte.
• Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i protokollen; alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk aktiv leukemi i sentralnervesystemet.
• Kvinnelige pasienter som ammer og ammer (MERK: morsmelk kan ikke lagres for fremtidig bruk mens moren behandles i studien)
• Kvinnelige pasienter som har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden eller en positiv uringraviditetstest på dag 1 før første dose studiemedisin.
• Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom, inkludert narkotika- eller alkoholmisbruk, som etter etterforskerens mening potensielt kan sette sikkerheten til pasienten i fare eller forstyrre målene for studien.
• Tidligere behandling med undersøkelsesmidler ≤ 21 dager eller ≤ 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiebehandlingen. Det bør gå minst 10 dager fra tidligere undersøkelsesbehandling til oppstart av protokollbehandling.
• Vedvarende klinisk signifikant toksisitet fra tidligere kjemoterapi som er grad 2 eller høyere av NCI CTCAE (v5).
• Mottak av HSCT innen 60 dager etter den første dosen av TAK-659/Ixazomib; klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom (GVHD) som krever pågående immunsuppressiv behandling etter HSCT på tidspunktet for screening (bruk av topikale steroider for pågående hud-GVHD er tillatt).
• Aktiv, systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) antibiotika-, soppdrepende eller antiviral behandling eller annen alvorlig infeksjon innen 10 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Større operasjon innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og har ikke kommet seg helt etter noen komplikasjoner fra operasjonen.
• Strålebehandling mindre enn 2 uker før første dose av studiebehandlingen eller har ikke kommet seg etter akutte toksiske effekter fra strålebehandling.
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt.
• Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon (testing ikke nødvendig).

• En av følgende kardiovaskulære tilstander:

  • Akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin.
  • Nåværende eller historie med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt (se Studieprosedyremanual [SPM]).
  • Bevis på nåværende, ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert hjertearytmier, angina, pulmonal hypertensjon eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.
  • Fridericia korrigerte QT-intervall (QTcF) >450 millisekunder (ms) (menn) eller >475 msek (kvinner) på et 12-avlednings-EKG i løpet av screeningsperioden.
  • Abnormiteter på 12-avlednings-EKG inkludert, men ikke begrenset til, endringer i rytme og intervaller som, etter den behandlende legens oppfatning, anses å være klinisk signifikante.
• Kjent gastrointestinal (GI) sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse for å studere legemidler, inkludert problemer med å svelge tabletter, diaré > Grad I til tross for støttebehandling.

• Bruk eller inntak av noen av følgende medisiner, kosttilskudd eller matvarer/drikkevarer som hemmer eller induserer P-gp eller sterke reversible hemmere eller induktorer av CYP3A innenfor de angitte tidsrammene nedenfor. Merk at bruk eller inntak av disse stoffene ikke er tillatt under studien.

  • Hemmere av P-gp og/eller sterke reversible hemmere av CYP3A innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren (hvis et rimelig halveringstidsestimat er kjent), eller innen 7 dager (hvis et rimelig halveringstidsestimat er ukjent), før den første dosen av studiemedikamentet. Generelt er bruk av disse midlene ikke tillatt under studien bortsett fra i tilfeller der en AE må behandles. Se SPM for en ikke-uttømmende liste over sterke CYP3A reversible inhibitorer og/eller Pgp-hemmere basert på FDA Draft DDI-veiledning.
  • Sterke CYP3A-mekanismebaserte hemmere eller sterke CYP3A-induktorer og/eller P-gp-induktorer innen 7 dager, eller innen 5 ganger halveringstiden for inhibitoren eller induktoren (avhengig av hva som er lengst), før den første dosen av studiemedikamentet. Men hvis en pasient har sterk indikasjon for soppprofylakse, anbefales de moderate CYP3A-hemmerne flukonazol eller isovukonazol (muggaktiv) som profylakse, og TAK-659-dosen bør reduseres til 60 mg, sammen med økt gransking for toksisitet. Tilsvarende, hvis pasienten utvikler en soppinfeksjon under en produktiv intervensjon med TAK-659/Ixazomib kombinasjon, bør isovukonazol (muggaktiv) brukes, sammen med økt gransking for toksisitet. Generelt anbefales ikke bruk av disse midlene under studien, bortsett fra i tilfeller der en slik bivirkning må behandles, og det intermitterende skjemaet for TAK-659/Ixazomib kombinasjon vil ikke forhindre dyp nøytropeni. Se SPM for en ikke-uttømmende liste over sterke CYP3A-mekanismebaserte hemmere eller sterke CYP3A-induktorer og/eller P-gp-induktorer basert på FDA Draft DDI-veiledning.
  • Grapefruktholdig mat eller drikke innen 5 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Mangel på egnet venetilgang for den studienkrevde blodprøvetakingen.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før studieregistrering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
• Pasienten har grad 3 perifer nevropati, eller grad 2 med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.