Estudo que aumenta a ação do TAK-659 na LMA recidivante/refratária pela adição do inibidor de proteassoma Ixazomib

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais no momento do consentimento.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de LMA primária ou secundária com doença recidivante ou refratária (atualização da OMS 2016, [34]) que não seja leucemia promielocítica aguda, ou cariótipo complexo ou monossomia 7 (ou contendo monossomia 7) para quem nenhuma terapia padrão é prevista para resultar em uma remissão duradoura de acordo com o julgamento clínico do médico assistente, ou em um paciente que recusa as terapias padrão.
• Deve ter enviado para o teste de sequenciamento de próxima geração (NGS) por: 1) (preferencial) ter enviado uma amostra de tumor para NGS mieloide comercial da Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP ou um laboratório institucional certificado pela CLIA e/ou 2) obter um aspirado de medula óssea durante a triagem para envio à Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP ou a um laboratório institucional certificado pela CLIA e solicitado como padrão de atendimento. Se a aspiração da medula óssea falhar, uma amostra de sangue periférico com blastos circulantes pode ser substituída. Relatórios de triagem sobre citogenética tumoral e/ou ensaios de mutação (por exemplo, FLT-3 e NGS) realizados como parte do tratamento padrão serão registrados no banco de dados do estudo ou obtidos no momento da triagem, se não estiverem disponíveis anteriormente.
• A doença do paciente deve ser caracterizada pela presença/ausência da mutação Flt3ITD/TKD de um fornecedor aprovado pela FDA (ex. LabPMM).

• Além disso, os pacientes da fase 2 do estudo devem atender ao seguinte:

  • Os pacientes, se recidivantes/refratários, devem ter exposição a não mais de 2 regimes de quimioterapia anteriores. A reindução com o mesmo esquema ou transplante de células-tronco não será considerada um esquema separado.
  • Os pacientes não devem ter exposição prévia a nenhum inibidor Flt3 em investigação (midostaurina ou gilteritinibe são permitidos)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Expectativa de vida superior a 3 meses, conforme determinado pelo médico assistente.

• Pacientes do sexo feminino que:

  • Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
  • São cirurgicamente estéreis, OU
  • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica [por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios], abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Concordar em não doar óvulos (óvulos) durante o curso deste estudo ou 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.

• Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

  • Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 180 dias após a última dose do medicamento do estudo, ou
  • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [p. Os preservativos feminino e masculino não devem ser usados ​​juntos.)
  • Concordar em não doar esperma durante o curso deste estudo ou dentro de 180 dias após receber a última dose do medicamento do estudo.
• O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Na ausência de doença progressiva rápida, o intervalo desde o tratamento anticancerígeno sistêmico anterior até o momento da administração de TAK-659/Ixazomibe deve ser de pelo menos 2 semanas para agentes citotóxicos (exceto hidroxiureia) ou pelo menos 5 meias-vidas para agentes não citotóxicos, e os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas dessas terapias. Os pacientes que estão tomando hidroxiureia podem ser incluídos no estudo e podem continuar com hidroxiureia durante os primeiros 21 dias enquanto participam deste estudo. NOTA: Para pacientes com contagem de glóbulos brancos > 50.000/uL, a hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes antes da entrada no estudo e, se necessário, concomitantemente durante o tratamento com TAK-659 durante os primeiros 21 dias do estudo.
• Acesso venoso adequado para a coleta de sangue exigida pelo estudo e suporte para transfusão.
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido no protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

Critério de exclusão:

• Leucemia do sistema nervoso central clinicamente ativa.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando (OBSERVAÇÃO: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo)
• Pacientes do sexo feminino que tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de triagem ou um teste de gravidez positivo na urina no Dia 1 antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave, incluindo abuso de drogas ou álcool, que possa, na opinião do investigador, colocar em risco a segurança do paciente ou interferir nos objetivos do estudo.
• Tratamento prévio com agentes experimentais ≤ 21 dias ou ≤ 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose do tratamento do estudo. Um mínimo de 10 dias deve decorrer desde a terapia experimental anterior até o início da terapia de protocolo.
• Toxicidade clinicamente significativa persistente de quimioterapia anterior que é de Grau 2 ou superior pelo NCI CTCAE (v5).
• Recebimento do TCTH até 60 dias após a primeira dose de TAK-659/Ixazomib; doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa que requer terapia imunossupressora contínua pós-TCTH no momento da triagem (o uso de esteroides tópicos para GVHD cutâneo em andamento é permitido).
• Infecção sistêmica ativa que requer antibiótico intravenoso (IV), terapia antifúngica ou antiviral ou outra infecção grave dentro de 10 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e não se recuperou totalmente de quaisquer complicações da cirurgia.
• Radioterapia menos de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos tóxicos agudos da radioterapia.
• Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
• Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita (testes não necessários).

• Qualquer uma das seguintes condições cardiovasculares:

  • Infarto agudo do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo.
  • Atual ou histórico de insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (consulte o Manual de Procedimentos do Estudo [SPM]).
  • Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo arritmias cardíacas, angina, hipertensão pulmonar ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
  • Fridericia corrigiu o intervalo QT (QTcF) >450 milissegundos (mseg) (homens) ou >475 mseg (mulheres) em um ECG de 12 derivações durante o período de triagem.
  • Anormalidades no ECG de 12 derivações, incluindo, entre outras, alterações no ritmo e nos intervalos que, na opinião do médico assistente, são consideradas clinicamente significativas.
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância aos medicamentos do estudo, incluindo dificuldade para engolir comprimidos, diarreia > Grau I, apesar da terapia de suporte.

• Uso ou consumo de qualquer um dos seguintes medicamentos, suplementos ou alimentos/bebidas que sejam inibidores ou indutores de P-gp ou fortes inibidores reversíveis ou indutores de CYP3A dentro dos prazos indicados abaixo. Observe que o uso ou consumo dessas substâncias não é permitido durante o estudo.

  • Inibidores de P-gp e/ou fortes inibidores reversíveis de CYP3A dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor (se uma estimativa de meia-vida razoável for conhecida), ou dentro de 7 dias (se uma estimativa de meia-vida razoável for desconhecida), antes a primeira dose do medicamento do estudo. Em geral, o uso desses agentes não é permitido durante o estudo, exceto nos casos em que um EA deve ser gerenciado. Consulte SPM para obter uma lista não exaustiva de fortes inibidores reversíveis de CYP3A e/ou inibidores de Pgp com base no Projeto de Orientação DDI da FDA.
  • Inibidores fortes baseados no mecanismo CYP3A ou indutores fortes de CYP3A e/ou indutores P-gp dentro de 7 dias, ou dentro de 5 vezes a meia-vida do inibidor ou indutor (o que for mais longo), antes da primeira dose do medicamento do estudo. No entanto, se um paciente tiver uma forte indicação para profilaxia fúngica, então os inibidores moderados do CYP3A, fluconazol ou isovuconazol (mofo-ativo) são recomendados para profilaxia, e a dose de TAK-659 deve ser reduzida para 60 mg, juntamente com maior escrutínio para toxicidade. Da mesma forma, se o paciente desenvolver uma infecção fúngica durante uma intervenção produtiva com a combinação TAK-659/Ixazomib, deve-se usar isovuconazol (mofo-ativo), juntamente com maior escrutínio para toxicidade. Em geral, o uso desses agentes não é recomendado durante o estudo, exceto nos casos em que tal EA deve ser gerenciado, e o esquema intermitente da combinação TAK-659/Ixazomib não impedirá a neutropenia profunda. Consulte SPM para obter uma lista não exaustiva de inibidores fortes baseados no mecanismo CYP3A ou indutores fortes de CYP3A e/ou indutores P-gp com base no Projeto de Orientação DDI da FDA.
  • Alimentos ou bebidas contendo toranja dentro de 5 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Falta de acesso venoso adequado para a coleta de sangue exigida pelo estudo.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
• O paciente tem neuropatia periférica de grau 3 ou grau 2 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.