Studie zur Steigerung der TAK-659-Wirkung bei rezidivierter/refraktärer AML durch Zugabe des Proteasom-Inhibitors Ixazomib

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Männliche oder weibliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Einwilligung 18 Jahre oder älter sind.
• Die Patienten müssen eine Diagnose einer primären oder sekundären AML mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung haben (WHO-Update 2016, [34]), außer akuter Promyelozytenleukämie oder komplexem Karyotyp oder Monosomie 7 (oder mit Monosomie 7), für die keine Standardtherapien erwartet werden nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes zu einer dauerhaften Remission führen oder bei einem Patienten, der Standardtherapien ablehnt.
• Muss für Next Generation Sequencing (NGS)-Tests eingereicht worden sein von: 1) (bevorzugt) nachdem eine Tumorprobe für kommerzielles myeloisches NGS von Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP oder einem institutionellen CLIA-zertifizierten Labor eingereicht wurde und/oder 2) Entnahme eines Knochenmarkaspirats während des Screenings zur Vorlage bei Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP oder einem institutionellen CLIA-zertifizierten Labor und Bestellung als Behandlungsstandard. Wenn die Knochenmarkaspiration fehlgeschlagen ist, kann eine periphere Blutprobe mit zirkulierenden Blasten ersetzt werden. Screening-Berichte zur Tumorzytogenetik und/oder Mutationsassays (z. B. FLT-3 und NGS), die im Rahmen der Standardbehandlung durchgeführt werden, werden in der Studiendatenbank erfasst oder zum Zeitpunkt des Screenings eingeholt, falls dies noch nicht verfügbar war.
• Die Krankheit des Patienten muss von einem von der FDA zugelassenen Anbieter (z. LabPMM).

• Darüber hinaus müssen Patienten für den Phase-2-Teil der Studie Folgendes erfüllen:

  • Patienten, die rezidiviert/refraktär sind, dürfen nicht mehr als 2 vorangegangenen Chemotherapien ausgesetzt gewesen sein. Eine Reinduktion mit demselben Regime oder einer Stammzelltransplantation wird nicht als separates Regime betrachtet.
  • Die Patienten dürfen zuvor keinen Flt3-Inhibitoren in der Erprobung ausgesetzt gewesen sein (Midostaurin oder Gilteritinib sind erlaubt).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Vom behandelnden Arzt festgelegte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.

• Patientinnen, die:

  • Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
  • sind chirurgisch steril, ODER
  • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, 2 wirksame Verhütungsmethoden gleichzeitig zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden], Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder 180 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen) zu spenden.

• Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

  • Zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren, oder
  • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden für die Partnerin] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Frauen- und Männerkondome sollten nicht zusammen verwendet werden.)
  • Stimmen Sie zu, im Verlauf dieser Studie oder innerhalb von 180 Tagen nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden.
• Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Wenn keine schnell fortschreitende Erkrankung vorliegt, sollte das Intervall von der vorherigen systemischen Krebsbehandlung bis zum Zeitpunkt der Verabreichung von TAK-659/Ixazomib mindestens 2 Wochen für zytotoxische Wirkstoffe (außer Hydroxyharnstoff) oder mindestens 5 Halbwertszeiten für nicht zytotoxische Wirkstoffe betragen. und die Patienten müssen sich von den akuten Toxizitäten dieser Therapien erholt haben. Patienten, die mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, können in die Studie aufgenommen werden und während der Teilnahme an dieser Studie in den ersten 21 Tagen weiterhin Hydroxyharnstoff einnehmen. HINWEIS: Bei Patienten mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen > 50.000/µl kann Hydroxyharnstoff verwendet werden, um die Anzahl zirkulierender leukämischer Blasten vor Beginn der Studie und bei Bedarf gleichzeitig während der Behandlung mit TAK-659 während der ersten 21 zu kontrollieren Tage des Studiums.
• Geeigneter venöser Zugang für die studienerforderliche Blutentnahme und Transfusionsunterstützung.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.

Ausschlusskriterien:

• Klinisch aktive Leukämie des zentralen Nervensystems.
• Weibliche Patienten, die stillen und stillen (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird)
• Weibliche Patienten, die während des Screeningzeitraums einen positiven Serum-Schwangerschaftstest oder einen positiven Urin-Schwangerschaftstest am Tag 1 vor der ersten Dosis des Studienmedikaments haben.
• Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich Drogen- oder Alkoholmissbrauch, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Ziele der Studie beeinträchtigen könnte.
• Vorbehandlung mit Prüfsubstanzen ≤ 21 Tage oder ≤ 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Von der vorangegangenen Prüftherapie bis zum Beginn der Protokolltherapie sollten mindestens 10 Tage vergehen.
• Anhaltende klinisch signifikante Toxizität durch vorherige Chemotherapie, die nach NCI CTCAE (v5) Grad 2 oder höher ist.
• Erhalt einer HSZT innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von TAK-659/Ixazomib; klinisch signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD), die zum Zeitpunkt des Screenings eine fortlaufende immunsuppressive Therapie nach HSCT erfordert (die Verwendung von topischen Steroiden bei anhaltender Haut-GVHD ist zulässig).
• Aktive, systemische Infektion, die eine intravenöse (IV) antibiotische, antimykotische oder antivirale Therapie oder eine andere schwere Infektion innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und sich noch nicht vollständig von irgendwelchen Komplikationen durch die Operation erholt haben.
• Strahlentherapie weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder sich nicht von den akuten toxischen Wirkungen der Strahlentherapie erholt haben.
• Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Bekanntermaßen positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion (kein Test erforderlich).

• Eine der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen:

  • Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation.
  • Aktuelle oder Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (siehe Studienverfahrenshandbuch [SPM]).
  • Hinweise auf aktuelle, unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, pulmonale Hypertonie, oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems.
  • Fridericia korrigierte das QT-Intervall (QTcF) > 450 Millisekunden (ms) (Männer) oder > 475 ms (Frauen) bei einem 12-Kanal-EKG während des Screening-Zeitraums.
  • Anomalien im 12-Kanal-EKG, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Veränderungen des Rhythmus und der Intervalle, die nach Meinung des behandelnden Arztes als klinisch signifikant angesehen werden.
• Bekannte gastrointestinale (GI) Erkrankung oder GI-Verfahren, die die orale Resorption oder Verträglichkeit von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnten, einschließlich Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, Durchfall > Grad I trotz unterstützender Therapie.

• Verwendung oder Konsum eines der folgenden Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel/Getränke, die Inhibitoren oder Induktoren von P-gp oder starke reversible Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, innerhalb der unten angegebenen Zeiträume. Beachten Sie, dass die Verwendung oder der Konsum dieser Substanzen während der Studie nicht gestattet ist.

  • Inhibitoren von P-gp und/oder starke reversible Inhibitoren von CYP3A innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit bekannt ist) oder innerhalb von 7 Tagen (wenn eine vernünftige Schätzung der Halbwertszeit unbekannt ist) vorher die erste Dosis des Studienmedikaments. Im Allgemeinen ist die Verwendung dieser Mittel während der Studie nicht gestattet, außer in Fällen, in denen ein UE behandelt werden muss. Siehe SPM für eine nicht erschöpfende Liste starker reversibler CYP3A-Hemmer und/oder Pgp-Hemmer basierend auf dem DDI-Leitfaden der FDA.
  • Starke auf dem CYP3A-Mechanismus basierende Inhibitoren oder starke CYP3A-Induktoren und/oder P-gp-Induktoren innerhalb von 7 Tagen oder innerhalb der 5-fachen Halbwertszeit des Inhibitors oder Induktors (je nachdem, welcher Wert länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn jedoch ein Patient eine starke Indikation für eine Pilzprophylaxe hat, werden die moderaten CYP3A-Hemmer Fluconazol oder Isovuconazol (Schimmelpilz-aktiv) zur Prophylaxe empfohlen, und die TAK-659-Dosis sollte auf 60 mg reduziert werden, zusammen mit einer verstärkten Prüfung auf Toxizität. Wenn der Patient während eines produktiven Eingriffs mit der TAK-659/Ixazomib-Kombination eine Pilzinfektion entwickelt, sollte Isovuconazol (Schimmelpilz-aktiv) verwendet werden, zusammen mit einer verstärkten Prüfung auf Toxizität. Im Allgemeinen wird die Anwendung dieser Wirkstoffe während der Studie nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen ein solches UE behandelt werden muss, und das intermittierende Schema der TAK-659/Ixazomib-Kombination wird eine schwere Neutropenie nicht verhindern. Siehe SPM für eine nicht erschöpfende Liste starker, auf dem CYP3A-Mechanismus basierender Inhibitoren oder starker CYP3A-Induktoren und/oder P-gp-Induktoren, basierend auf dem DDI-Leitfaden der FDA.
  • Grapefruit-haltige Speisen oder Getränke innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Fehlender geeigneter venöser Zugang für die für die Studie erforderliche Blutentnahme.
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit hellem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie Grad 3 oder Grad 2 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.