Studie ter versterking van de werking van TAK-659 bij recidiverende/refractaire AML door toevoeging van de proteasoomremmer Ixazomib

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder op het moment van toestemming.
• Patiënten moeten een diagnose hebben van primaire of secundaire AML met recidiverende of refractaire ziekte (WHO update 2016, [34]) anders dan acute promyelocytische leukemie, of complex karyotype of monosomie 7 (of monosomie 7 bevattend) voor wie geen standaardtherapieën worden verwacht. resulteren in een duurzame remissie volgens het klinisch oordeel van de behandelend arts, of in een patiënt die standaardbehandelingen weigert.
• Moet zich hebben aangemeld voor Next Generation Sequencing (NGS)-testen door: 1) (bij voorkeur) een tumormonster te hebben ingediend voor commerciële myeloïde NGS van Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP of een institutioneel CLIA-gecertificeerd laboratorium en/of 2) het verkrijgen van een beenmergaspiraat tijdens de screening voor indiening bij Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP of een institutioneel CLIA-gecertificeerd laboratorium en besteld als standaardzorg. Als beenmergaspiratie is mislukt, kan een perifeer bloedmonster met circulerende blasten worden vervangen. Screeningsrapporten over tumorcytogenetica en/of mutatietesten (bijv. FLT-3 en NGS) die worden uitgevoerd als onderdeel van de zorgstandaard, worden vastgelegd in de onderzoeksdatabase of verkregen op het moment van de screening, indien niet eerder beschikbaar.
• De ziekte van de patiënt moet worden gekarakteriseerd op de aanwezigheid/afwezigheid van een Flt3ITD/TKD-mutatie van een door de FDA goedgekeurde leverancier (bijv. LabPMM).

• Bovendien moeten patiënten voor het fase 2-gedeelte van het onderzoek aan het volgende voldoen:

  • Patiënten, indien recidiverend/refractair, mogen niet meer dan 2 eerdere chemotherapieregimes hebben ondergaan. Herinductie met hetzelfde regime of stamceltransplantatie wordt niet als een afzonderlijk regime beschouwd.
  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan experimentele Flt3-remmers (midostaurine of gilteritinib zijn toegestaan)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden zoals bepaald door de behandelend arts.

• Vrouwelijke patiënten die:

  • Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
  • Zijn chirurgisch steriel, OF
  • Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd te gebruiken, vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden], onthouding, alleen zaaddodende middelen en lactatie-amenorroe zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Ga ermee akkoord geen eicellen (eicellen) te doneren tijdens deze studie of 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

• Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:

  • Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of
  • Spreek af om echte onthouding te beoefenen, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden voor de vrouwelijke partner] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwen- en mannencondooms mogen niet samen worden gebruikt.)
  • Stem ermee in geen sperma te doneren tijdens deze studie of binnen 180 dagen na ontvangst van hun laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven vóór uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de patiënt kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg
• Bij afwezigheid van snel progressieve ziekte moet het interval tussen de eerdere systemische behandeling tegen kanker en het tijdstip van toediening van TAK-659/Ixazomib ten minste 2 weken zijn voor cytotoxische middelen (anders dan hydroxyureum), of ten minste 5 halfwaardetijden voor niet-cytotoxische middelen. en patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxiciteit van deze therapieën. Patiënten die hydroxyurea gebruiken, kunnen in het onderzoek worden opgenomen en mogen gedurende de eerste 21 dagen hydroxyurea blijven gebruiken tijdens hun deelname aan dit onderzoek. OPMERKING: Voor patiënten met een aantal witte bloedcellen >50.000/uL kan hydroxyurea worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen te regelen vóór aanvang van het onderzoek en, indien nodig, gelijktijdig tijdens de behandeling met TAK-659 tijdens de eerste 21 studiedagen.
• Geschikte veneuze toegang voor de studie-vereiste bloedafname en transfusieondersteuning.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel.
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven en borstvoeding geven (OPMERKING: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder wordt behandeld tijdens het onderzoek)
• Vrouwelijke patiënten met een positieve serumzwangerschapstest tijdens de screeningperiode of een positieve urinezwangerschapstest op dag 1 vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening, waaronder drugs- of alcoholmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de doelstellingen van het onderzoek kan verstoren.
• Eerdere behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen ≤ 21 dagen of ≤ 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Er moeten minimaal 10 dagen verstrijken vanaf de eerdere experimentele therapie tot het starten van de protocoltherapie.
• Aanhoudende klinisch significante toxiciteit van eerdere chemotherapie die graad 2 of hoger is volgens de NCI CTCAE (v5).
• Ontvangst van HSCT binnen 60 dagen na de eerste dosis TAK-659/Ixazomib; klinisch significante graft-versus-host-ziekte (GVHD) die op het moment van screening voortdurende immunosuppressieve therapie na HSCT vereist (gebruik van lokale steroïden voor aanhoudende huid-GVHD is toegestaan).
• Actieve, systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica, antischimmel- of antivirale therapie of andere ernstige infectie vereist binnen 10 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en nog niet volledig hersteld bent van eventuele complicaties van de operatie.
• Radiotherapie minder dan 2 weken voor de eerste dosis van de studiebehandeling of niet hersteld zijn van acute toxische effecten van radiotherapie.
• Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
• Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositief, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie (testen niet vereist).

• Een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen:

  • Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Huidige of voorgeschiedenis van New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen (zie Studie Procedures Handleiding [SPM]).
  • Bewijs van huidige, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hartritmestoornissen, angina pectoris, pulmonale hypertensie, of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem.
  • Fridericia corrigeerde het QT-interval (QTcF) >450 milliseconden (msec) (mannen) of >475 msec (vrouwen) op een 12-afleidingen ECG tijdens de screeningperiode.
  • Afwijkingen op 12-leads ECG inclusief, maar niet beperkt tot, veranderingen in ritme en intervallen die, naar de mening van de behandelend arts, als klinisch significant worden beschouwd.
• Bekende gastro-intestinale (GI) ziekte of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie voor onderzoeksgeneesmiddelen kan verstoren, waaronder moeite met het slikken van tabletten, diarree > Graad I ondanks ondersteunende therapie.

• Gebruik of consumptie van een van de volgende medicijnen, supplementen of voedingsmiddelen/dranken die remmers of inductoren zijn van P-gp of sterke reversibele remmers of inductoren van CYP3A binnen de aangegeven tijdsbestekken hieronder. Merk op dat gebruik of consumptie van deze stoffen niet is toegestaan ​​tijdens het onderzoek.

  • Remmers van P-gp en/of sterke reversibele remmers van CYP3A binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer (als een redelijke halfwaardetijd bekend is), of binnen 7 dagen (als een redelijke halfwaardetijd niet bekend is), voordat de eerste dosis studiegeneesmiddel. Over het algemeen is het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet toegestaan, behalve in gevallen waarin een AE moet worden beheerd. Zie SPM voor een niet-uitputtende lijst van sterke CYP3A-reversibele remmers en/of Pgp-remmers op basis van de FDA Draft DDI Guidance.
  • Sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren binnen 7 dagen, of binnen 5 keer de halfwaardetijd van de remmer of inductor (welke van de twee het langst is), vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt echter een sterke indicatie heeft voor schimmelprofylaxe, worden de matige CYP3A-remmers fluconazol of isovuconazol (schimmel-actief) aanbevolen voor profylaxe en moet de TAK-659-dosis worden verlaagd tot 60 mg, samen met meer controle op toxiciteit. Evenzo, als de patiënt een schimmelinfectie ontwikkelt tijdens een productieve interventie met de combinatie TAK-659/Ixazomib, moet isovuconazol (schimmel-actief) worden gebruikt, samen met een verhoogde controle op toxiciteit. Over het algemeen wordt het gebruik van deze middelen tijdens het onderzoek niet aanbevolen, behalve in gevallen waarin een dergelijke bijwerking moet worden behandeld, en het intermitterende schema van de combinatie TAK-659/Ixazomib zal ernstige neutropenie niet voorkomen. Zie SPM voor een niet-uitputtende lijst van sterke op het CYP3A-mechanisme gebaseerde remmers of sterke CYP3A-inductoren en/of P-gp-inductoren op basis van de FDA Draft DDI Guidance.
  • Grapefruitbevattend eten of drinken binnen 5 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Gebrek aan geschikte veneuze toegang voor de studie-vereiste bloedafname.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
• Patiënt heeft graad 3 perifere neuropathie, of graad 2 met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.