Изучение усиления действия TAK-659 при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ путем добавления ингибитора протеасомы иксазомиба

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше на момент получения согласия.
• У пациентов должен быть диагностирован первичный или вторичный ОМЛ с рецидивом или рефрактерным заболеванием (обновление ВОЗ, 2016 г., [34]), кроме острого промиелоцитарного лейкоза, сложного кариотипа или моносомии 7 (или содержащего моносомию 7), для которых стандартные методы лечения не предполагаются. привести к стойкой ремиссии в соответствии с клинической оценкой лечащего врача или у пациента, который отказывается от стандартной терапии.
• Должен быть представлен для тестирования секвенирования следующего поколения (NGS): 1) (предпочтительно) представить образец опухоли для коммерческого миелоидного NGS из Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP или институциональной лаборатории, сертифицированной CLIA, и / или 2) получение аспирата костного мозга во время скрининга для отправки в Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP или институциональную лабораторию, сертифицированную CLIA, и заказывается в качестве стандарта лечения. Если аспирация костного мозга не удалась, можно заменить образец периферической крови с циркулирующими бластами. Отчеты о скрининге опухолевой цитогенетики и/или анализах мутаций (например, FLT-3 и NGS), выполненных в рамках стандарта лечения, будут зарегистрированы в базе данных исследования или получены во время скрининга, если они ранее не были доступны.
• Заболевание пациента должно быть охарактеризовано на наличие/отсутствие мутации Flt3ITD/TKD от одобренного FDA поставщика (например, ЛабПММ).

• Кроме того, пациенты для фазы 2 исследования должны соответствовать следующим требованиям:

  • Пациенты, в случае рецидива/резистентности, должны пройти не более 2 предшествующих режимов химиотерапии. Повторная индукция по той же схеме или трансплантация стволовых клеток не будет считаться отдельной схемой.
  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию каких-либо исследуемых ингибиторов Flt3 (допускаются мидостаурин или гилтеритиниб).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, как определено лечащим врачом.

• Пациенты женского пола, которые:

  • Постменопауза в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
  • Хирургически стерильны, ИЛИ
  • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно, с момента подписания информированного согласия до 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы], абстиненция, только спермициды и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Согласитесь не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки) в ходе этого исследования или через 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.

• Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:

  • Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 180 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, или
  • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы для партнерши] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Женские и мужские презервативы не следует использовать вместе.)
  • Согласитесь не сдавать сперму в ходе этого исследования или в течение 180 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• При отсутствии быстрого прогрессирования заболевания интервал между предшествующим системным противоопухолевым лечением и временем введения ТАК-659/иксазомиба должен составлять не менее 2 недель для цитотоксических агентов (кроме гидроксимочевины) или не менее 5 периодов полувыведения для нецитотоксических агентов. и пациенты должны выздороветь от острой токсичности этих методов лечения. Пациенты, принимающие гидроксимочевину, могут быть включены в исследование и могут продолжать принимать гидроксимочевину в течение первых 21 дня во время участия в этом исследовании. ПРИМЕЧАНИЕ. Для пациентов с количеством лейкоцитов > 50 000/мкл гидроксимочевина может использоваться для контроля уровня циркулирующих лейкозных бластных клеток до включения в исследование и, при необходимости, одновременно с лечением TAK-659 в течение первых 21 дни учебы.
• Подходящий венозный доступ для необходимого для исследования забора крови и переливания крови.
• Продемонстрировать адекватную функцию органов, как это определено в протоколе; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.

Критерий исключения:

• Клинически активный лейкоз центральной нервной системы.
• Женщины, которые кормят грудью и кормят грудью (ПРИМЕЧАНИЕ: грудное молоко нельзя хранить для использования в будущем, пока мать проходит лечение в рамках исследования)
• Пациенты женского пола, у которых положительный тест на беременность в сыворотке крови в период скрининга или положительный тест мочи на беременность в 1-й день перед первой дозой исследуемого препарата.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, включая злоупотребление наркотиками или алкоголем, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать достижению целей исследования.
• Предшествующее лечение исследуемыми агентами ≤ 21 дня или ≤ 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата. С момента начала экспериментальной терапии до начала лечения по протоколу должно пройти не менее 10 дней.
• Стойкая клинически значимая токсичность от предшествующей химиотерапии, степень 2 или выше по NCI CTCAE (v5).
• Получение ТГСК в течение 60 дней после первой дозы ТАК-659/иксазомиба; клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая постоянной иммуносупрессивной терапии после ТГСК во время скрининга (разрешено использование топических стероидов при продолжающейся кожной РТПХ).
• Активная системная инфекция, требующая внутривенного (в/в) введения антибиотиков, противогрибковой или противовирусной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 10 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Серьезная хирургическая операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и полное выздоровление от каких-либо осложнений хирургического вмешательства.
• Лучевая терапия менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого лечения или не оправились от острых токсических эффектов лучевой терапии.
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Известный положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С (тестирование не требуется).

• Любое из следующих сердечно-сосудистых заболеваний:

  • Острый инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в настоящее время или в анамнезе (см. Руководство по процедурам исследования [SPM]).
  • Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечные аритмии, стенокардию, легочную гипертензию, или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.
  • Fridericia скорректировал интервал QT (QTcF)> 450 миллисекунд (мс) (мужчины) или> 475 мс (женщины) на ЭКГ в 12 отведениях в период скрининга.
  • Отклонения на ЭКГ в 12 отведениях, включая, помимо прочего, изменения ритма и интервалов, которые, по мнению лечащего врача, считаются клинически значимыми.
• Известные заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость исследуемых препаратов, включая затруднение глотания таблеток, диарею > I степени, несмотря на поддерживающую терапию.

• Использование или потребление любого из следующих лекарств, пищевых добавок или пищевых продуктов/напитков, которые являются ингибиторами или индукторами P-gp или сильными обратимыми ингибиторами или индукторами CYP3A, в указанные ниже сроки. Обратите внимание, что использование или потребление этих веществ во время исследования запрещено.

  • Ингибиторы P-гликопротеина и/или сильные обратимые ингибиторы CYP3A в пределах 5-кратного периода полувыведения ингибитора (если известна разумная оценка периода полувыведения) или в течение 7 дней (если разумная оценка периода полувыведения неизвестна) до первая доза исследуемого препарата. Как правило, использование этих агентов во время исследования не допускается, за исключением случаев, когда необходимо контролировать НЯ. См. SPM для неисчерпывающего списка сильных обратимых ингибиторов CYP3A и/или ингибиторов Pgp на основе проекта руководства FDA DDI.
  • Сильные ингибиторы на основе механизма CYP3A или сильные индукторы CYP3A и/или индукторы P-gp в течение 7 дней или в течение 5-кратного периода полувыведения ингибитора или индуктора (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата. Однако, если у пациента есть серьезные показания к профилактике грибков, то для профилактики рекомендуется умеренный ингибитор CYP3A флуконазол или изовуконазол (активный против плесени), а доза ТАК-659 должна быть снижена до 60 мг, наряду с повышенным вниманием к токсичности. Точно так же, если у пациента развивается грибковая инфекция во время продуктивного вмешательства с комбинацией ТАК-659/иксазомиб, следует использовать изовуконазол (активный против плесени) наряду с повышенным вниманием к токсичности. Как правило, использование этих препаратов не рекомендуется во время исследования, за исключением случаев, когда такое НЯ необходимо лечить, и прерывистый график приема комбинации ТАК-659/иксазомиб не предотвратит глубокую нейтропению. См. SPM для неисчерпывающего списка сильных ингибиторов на основе механизма CYP3A или сильных индукторов CYP3A и/или индукторов P-gp на основе проекта руководства FDA DDI.
  • Продукты или напитки, содержащие грейпфрут, в течение 5 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Отсутствие подходящего венозного доступа для необходимого для исследования забора крови.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• У пациента имеется периферическая невропатия 3 степени или 2 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.