Estudio que aumenta la acción de TAK-659 en LMA recidivante/refractaria mediante la adición del inhibidor de proteasoma ixazomib

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más en el momento del consentimiento.
• Los pacientes deben tener un diagnóstico de LMA primaria o secundaria con enfermedad recidivante o refractaria (actualización de la OMS de 2016, [34]) que no sea leucemia promielocítica aguda, o cariotipo complejo o monosomía 7 (o que contenga monosomía 7) para quienes no se prevén terapias estándar para resultar en una remisión duradera según el juicio clínico del médico tratante, o en un paciente que rechaza las terapias estándar.
• Debe haberse presentado para la prueba de secuenciación de próxima generación (NGS) por: 1) (preferido) haber enviado una muestra de tumor para NGS mieloide comercial de Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP o un laboratorio institucional certificado por CLIA y/o 2) obtener un aspirado de médula ósea durante la selección para su envío a Foundation One, Mayo, Tempus, Quest, ARUP o un laboratorio institucional certificado por CLIA y ordenado como estándar de atención. Si la aspiración de médula ósea ha fallado, se puede sustituir por una muestra de sangre periférica con blastos circulantes. Los informes de detección sobre citogenética tumoral y/o ensayos de mutación (p. ej., FLT-3 y NGS) realizados como parte de la atención estándar se registrarán en la base de datos del estudio o se obtendrán en el momento de la detección si no estaban disponibles previamente.
• La enfermedad del paciente debe caracterizarse por la presencia/ausencia de la mutación Flt3ITD/TKD de un proveedor aprobado por la FDA (p. LabPMM).

• Además, los pacientes de la parte de la fase 2 del estudio deben cumplir con lo siguiente:

  • Los pacientes, si recayeron/refractarios, deben haber estado expuestos a no más de 2 regímenes de quimioterapia previos. La reinducción con el mismo régimen o el trasplante de células madre no se considerará un régimen separado.
  • Los pacientes no deben tener una exposición previa a ningún inhibidor de Flt3 en investigación (se permiten midostaurina o gilteritinib)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Esperanza de vida de más de 3 meses según lo determine el médico tratante.

• Pacientes mujeres que:

  • Es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
  • Son estériles quirúrgicamente, O
  • Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo, desde el momento de firmar el consentimiento informado hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], abstinencia, espermicidas únicamente y amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar óvulos (óvulos) durante el curso de este estudio o 180 días después de recibir su última dosis del fármaco del estudio.

• Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

  • Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 180 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
  • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los condones femenino y masculino no deben usarse juntos).
  • Aceptar no donar esperma durante el transcurso de este estudio o dentro de los 180 días posteriores a la recepción de la última dosis del fármaco del estudio.
• Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
• En ausencia de enfermedad progresiva rápida, el intervalo desde el tratamiento anticancerígeno sistémico previo hasta el momento de la administración de TAK-659/Ixazomib debe ser de al menos 2 semanas para los agentes citotóxicos (distintos de la hidroxiurea) o de al menos 5 semividas para los agentes no citotóxicos. y los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas de estas terapias. Los pacientes que toman hidroxiurea pueden ser incluidos en el estudio y pueden continuar con hidroxiurea durante los primeros 21 días mientras participan en este estudio. NOTA: Para los pacientes con un recuento de glóbulos blancos >50 000/uL, se puede usar hidroxiurea para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes antes del ingreso al estudio y, si es necesario, de manera concomitante durante el tratamiento con TAK-659 durante los primeros 21 días. días del estudio.
• Acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre requerida por el estudio y soporte transfusional.
• Demostrar una función adecuada de los órganos tal como se define en el protocolo; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.

Criterio de exclusión:

• Leucemia del sistema nervioso central clínicamente activa.
• Pacientes mujeres que están amamantando y amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para uso futuro mientras la madre está siendo tratada en el estudio)
• Pacientes de sexo femenino que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección o una prueba de embarazo en orina positiva el día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave, incluido el abuso de drogas o alcohol, que, en opinión del investigador, podría poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con los objetivos del estudio.
• Tratamiento previo con agentes en investigación ≤ 21 días o ≤ 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Debe transcurrir un mínimo de 10 días desde la terapia de investigación previa hasta el inicio de la terapia de protocolo.
• Toxicidad clínicamente significativa persistente de quimioterapia previa de grado 2 o superior según el NCI CTCAE (v5).
• Recepción de HSCT dentro de los 60 días de la primera dosis de TAK-659/Ixazomib; enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa que requiere terapia inmunosupresora continua después del HSCT en el momento de la selección (se permite el uso de esteroides tópicos para la GVHD cutánea en curso).
• Infección sistémica activa que requiere tratamiento intravenoso (IV) con antibióticos, antifúngicos o antivirales u otra infección grave dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y no se han recuperado completamente de las complicaciones de la cirugía.
• Radioterapia menos de 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o no se han recuperado de los efectos tóxicos agudos de la radioterapia.
• Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo.
• Conocido antígeno de superficie de hepatitis B positivo, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C (no se requiere prueba).

• Cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares:

  • Infarto agudo de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio.
  • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV actual o anterior de la New York Heart Association (consulte el Manual de procedimientos del estudio [SPM]).
  • Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas, incluidas arritmias cardíacas, angina, hipertensión pulmonar o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
  • Fridericia corrigió el intervalo QT (QTcF) >450 milisegundos (mseg) (hombres) o >475 mseg (mujeres) en un ECG de 12 derivaciones durante el período de selección.
  • Anomalías en el ECG de 12 derivaciones que incluyen, entre otros, cambios en el ritmo y los intervalos que, en opinión del médico tratante, se consideran clínicamente significativos.
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento GI que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia a los fármacos del estudio, incluida la dificultad para tragar tabletas, diarrea > Grado I a pesar de la terapia de apoyo.

• Uso o consumo de cualquiera de los siguientes medicamentos, suplementos o alimentos/bebidas que son inhibidores o inductores de P-gp o inhibidores o inductores reversibles fuertes de CYP3A dentro de los plazos indicados a continuación. Tenga en cuenta que el uso o consumo de estas sustancias no está permitido durante el estudio.

  • Inhibidores de la gp-P y/o inhibidores potentes reversibles de CYP3A dentro de 5 veces la vida media del inhibidor (si se conoce una vida media estimada razonable), o dentro de los 7 días (si se desconoce una vida media estimada razonable), antes la primera dosis del fármaco del estudio. En general, no se permite el uso de estos agentes durante el estudio excepto en los casos en que se deba manejar un EA. Consulte SPM para obtener una lista no exhaustiva de inhibidores reversibles potentes de CYP3A y/o inhibidores de Pgp según el borrador de la guía DDI de la FDA.
  • Inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo de CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de P-gp en los 7 días, o en 5 veces la vida media del inhibidor o del inductor (lo que sea más largo), antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Sin embargo, si un paciente tiene una fuerte indicación para la profilaxis fúngica, entonces se recomiendan los inhibidores moderados de CYP3A fluconazol o isovuconazol (activos contra moho) para la profilaxis, y la dosis de TAK-659 debe reducirse a 60 mg, junto con un mayor escrutinio de toxicidad. De manera similar, si el paciente desarrolla una infección fúngica durante una intervención productiva con la combinación de TAK-659/Ixazomib, se debe usar isovuconazol (antimoho), junto con un mayor escrutinio de toxicidad. En general, no se recomienda el uso de estos agentes durante el estudio, excepto en los casos en que se deba controlar dicho EA, y el programa intermitente de la combinación TAK-659/Ixazomib no evitará la neutropenia profunda. Consulte SPM para obtener una lista no exhaustiva de inhibidores potentes basados ​​en el mecanismo de CYP3A o inductores potentes de CYP3A y/o inductores de la gp-P basados ​​en el borrador de la guía DDI de la FDA.
  • Alimentos o bebidas que contengan toronja dentro de los 5 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Falta de acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre requerida por el estudio.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si se han sometido a una resección completa.
• El paciente tiene neuropatía periférica de grado 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.