プロテアソーム阻害剤イキサゾミブの追加による再発/難治性AMLにおけるTAK-659作用の増強に関する研究

包含基準:

• 書面によるインフォームド コンセントと、個人の健康情報の公開に関する HIPAA 承認。 注: HIPAA 承認は、インフォームド コンセントに含めるか、個別に取得することができます。
• -同意時に18歳以上の男性または女性の患者。
• -患者は、急性前骨髄球性白血病、または複雑な核型または7モノソミー（または7モノソミーを含む）以外の再発または難治性疾患を伴う原発性または続発性AMLの診断を受けている必要があります。治療する医師の臨床的判断に従って永続的な寛解をもたらすか、または標準的な治療を拒否する患者になります。
• -次の方法で次世代シーケンシング（NGS）テストに提出している必要があります：1）（望ましい）Foundation One、Mayo、Tempus、Quest、ARUP、または機関のCLIA認定研究所からの商用骨髄性NGSの腫瘍サンプルを提出した、および/または2） Foundation One、Mayo、Tempus、Quest、ARUP、または機関の CLIA 認定検査室に提出するためのスクリーニング中に骨髄吸引液を取得し、標準治療として注文します。 骨髄吸引が失敗した場合は、循環芽球を含む末梢血サンプルを代用できます。 標準治療の一部として実施された腫瘍細胞遺伝学および/または変異アッセイ（FLT-3、およびNGSなど）に関するスクリーニングレポートは、研究データベースに記録されるか、以前に入手できなかった場合はスクリーニング時に取得されます。
• 患者の疾患は、FDA 承認済みのベンダー (例: LabPMM)。

• さらに、研究の第 2 相部分の患者は、以下を満たす必要があります。

  • 患者は、再発/難治性の場合、以前の化学療法レジメンが2つ以下でなければなりません。 同じレジメンまたは幹細胞移植による再導入は、別のレジメンとは見なされません。
  • -患者は、調査中のFlt3阻害剤に以前にさらされてはなりません（ミドスタウリンまたはギルテリチニブは許可されています）
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス 0-2
• -担当医によって決定された3か月以上の平均余命。

• 以下の女性患者：

  • -スクリーニング訪問の前に少なくとも1年間閉経後、または
  • 外科的に無菌である、または
  • 彼らが出産の可能性がある場合は、インフォームドコンセントに署名した時点から治験薬の最終投与後180日まで、同時に2つの効果的な避妊方法を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法]、離脱、殺精子剤のみ、および授乳性無月経は、避妊の許容される方法ではありません。 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
  • -この研究の過程中、または研究薬の最後の投与を受けてから180日後に卵子（卵子）を提供しないことに同意します。

• 外科的に不妊手術を受けていても（精管切除後の状態）、以下の男性患者：

  • -治験治療期間全体および治験薬の最終投与から180日後まで、効果的なバリア避妊を実践することに同意する、または
  • 被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、真の禁欲を実践することに同意します。 (定期的な禁欲[例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、女性パートナーの排卵後の方法]および離脱は、避妊の許容される方法ではありません. 女性用と男性用のコンドームを一緒に使用しないでください。)
  • -この研究の過程で、または研究薬の最後の投与を受けてから180日以内に精子を提供しないことに同意します。
• 将来の医療を害することなく患者がいつでも同意を撤回できることを理解したうえで、標準的な医療の一部ではない研究関連の手順を実施する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
• 急速な進行性疾患がない場合、以前の全身性抗がん治療からTAK-659/イキサゾミブ投与までの間隔は、細胞毒性薬（ヒドロキシ尿素以外）の場合は少なくとも2週間、非細胞毒性薬の場合は少なくとも5半減期でなければなりません。そして、患者はこれらの治療の急性毒性から回復している必要があります。 ヒドロキシ尿素を服用している患者は、研究に含まれる場合があり、この研究に参加している間、最初の 21 日間はヒドロキシ尿素を継続する場合があります。 注: 白血球数が 50,000/uL を超える患者の場合、ヒドロキシ尿素を使用して、研究に参加する前に循環白血病芽細胞数のレベルを制御することができます。勉強の日々。
• 研究に必要な採血のための適切な静脈アクセス、および輸血のサポート。
• プロトコルで定義されているように、適切な臓器機能を示します。すべてのスクリーニングラボは、登録前の 28 日以内に取得する必要があります。

除外基準:

• 臨床的に活発な中枢神経系白血病。
• -授乳中および授乳中の女性患者（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）
• -スクリーニング期間中の血清妊娠検査が陽性であるか、または治験薬の初回投与の1日前に尿妊娠検査が陽性である女性患者。
• -研究者の意見では、潜在的に患者の安全を危険にさらしたり、研究の目的を妨げたりする可能性のある、薬物またはアルコール乱用を含む深刻な医学的または精神医学的疾患。
• -治験薬による前治療≤21日または≤5半減期（どちらか短い方） 研究治療の最初の投与前。 以前の治験治療からプロトコール治療を開始するまで、最低 10 日間経過する必要があります。
• -NCI CTCAE（v5）によるグレード2以上の以前の化学療法による持続的な臨床的に重大な毒性。
• -TAK-659 / Ixazomibの初回投与から60日以内にHSCTを受領; -スクリーニング時にHSCT後の継続的な免疫抑制療法を必要とする臨床的に重要な移植片対宿主病（GVHD）（進行中の皮膚GVHDに対する局所ステロイドの使用は許可されています）。
• -静脈内（IV）抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス療法を必要とする活動的な全身感染症、または治験薬の初回投与前10日以内の他の重篤な感染症。
• -治験薬の初回投与前14日以内の大手術で、手術による合併症から完全に回復していない。
• -研究治療の最初の投与前に2週間未満の放射線療法、または放射線療法による急性毒性効果から回復していない。
• -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性。
• -既知のB型肝炎表面抗原陽性、または既知または疑われる活動性C型肝炎感染（検査は不要）。

• 以下の心血管疾患のいずれか：

  • -治験薬開始前6か月以内の急性心筋梗塞。
  • -ニューヨーク心臓協会のクラスIIIまたはIVの心不全の現在または病歴（研究手順マニュアル[SPM]を参照）。
  • 心不整脈、狭心症、肺高血圧症などの現在の制御されていない心血管状態の証拠、または急性虚血または能動伝導系異常の心電図の証拠。
  • -スクリーニング期間中の12誘導心電図で、フリデリシア補正QT間隔（QTcF）> 450ミリ秒（msec）（男性）または> 475ミリ秒（女性）。
  • 12 誘導心電図の異常には、主治医の意見では臨床的に重要であると見なされるリズムと間隔の変化が含まれますが、これらに限定されません。
• -既知の胃腸（GI）疾患または経口吸収を妨げる可能性のあるGI手順 錠剤を飲み込むのが難しい、支持療法にもかかわらずグレードIの下痢など、研究薬への耐性。

• 以下の指示された期間内に、P-gpの阻害剤または誘導剤、またはCYP3Aの強力な可逆的阻害剤または誘導剤である、次のいずれかの医薬品、サプリメント、または食品/飲料の使用または消費。 これらの物質の使用または消費は、研究中は許可されていないことに注意してください。

  • P-gp の阻害剤および/または CYP3A の強力な可逆的阻害剤は、阻害剤の半減期の 5 倍以内 (合理的な半減期の推定値が知られている場合)、または 7 日以内 (合理的な半減期の推定値が不明な場合)、治験薬の初回投与。 一般に、有害事象の管理が必要な場合を除き、研究中のこれらの薬剤の使用は許可されていません。 FDA ドラフト DDI ガイダンスに基づく強力な CYP3A 可逆的阻害剤および/または Pgp 阻害剤の非網羅的なリストについては、SPM を参照してください。
  • -強力なCYP3Aメカニズムベースの阻害剤または強力なCYP3Aインデューサーおよび/またはP-gpインデューサーは、7日以内、またはインヒビターまたはインデューサー半減期の5倍以内（どちらか長い方）、治験薬の初回投与前。 ただし、患者に真菌予防の強い適応がある場合は、中等度のCYP3A阻害剤であるフルコナゾールまたはイソブコナゾール（カビ活性）が予防に推奨され、TAK-659の用量は60mgに減らされ、毒性の精査が強化されます. 同様に、患者がTAK-659/イキサゾミブの組み合わせによる生産的介入中に真菌感染症を発症した場合、イソブコナゾール（カビ活性）を使用するとともに、毒性の精査を強化する必要があります。 一般に、これらの薬剤の使用は、そのような AE を管理する必要がある場合を除き、試験中は推奨されません。また、TAK-659/イキサゾミブ併用の断続的なスケジュールでは重度の好中球減少症を防ぐことはできません。 強力な CYP3A メカニズムに基づく阻害剤または強力な CYP3A 誘導剤および/または FDA ドラフト DDI ガイダンスに基づく P-gp 誘導剤の非網羅的なリストについては、SPM を参照してください。
  • -治験薬の初回投与前5日以内のグレープフルーツを含む食品または飲料。
• 研究に必要な採血のための適切な静脈アクセスの欠如。
• -研究登録前の2年以内に別の悪性腫瘍の診断または治療を受けた、または以前に別の悪性腫瘍と診断され、残存疾患の証拠がある。 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がんの患者は、完全切除を受けた場合、除外されません。
• -患者はグレード3の末梢神経障害、またはスクリーニング期間中の臨床検査で痛みを伴うグレード2を持っています。
• -治験薬、その類似体、または任意の薬剤のさまざまな製剤における賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー。