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Niraparib-子宫浆液性癌维持治疗试验

2025年8月14日 更新者：Marina Frimer、Northwell Health

在 III 期、IV 期或铂类敏感的复发性子宫浆液性癌患者中使用 Niraparib 维持治疗的试验

子宫浆液性癌 (USC) 占子宫内膜癌相关死亡的 40%。 USC 患者与浆液性卵巢癌患者具有许多基因组和临床特征。 本研究的目的是评估尼拉帕尼维持治疗方案对晚期或铂类敏感的复发性子宫浆液性癌患者的疗效。 此外，研究人员旨在进一步描述该方案的安全性。 研究人员假设 Niraparib 维持治疗将是一种耐受性良好的治疗，并且在子宫浆液性癌患者中显示出显着的反应。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

子宫浆液性癌 (USC) 占子宫内膜癌相关死亡的 40%。 与更常见的子宫内膜样组织学相比，USC 更可能出现在晚期并且预后更差。 USC 模仿最常见的卵巢浆液性癌，并且极有可能发生淋巴结和腹膜内扩散。 此外，研究表明 USC 具有高频率的体细胞 TP53 突变、种系 BRCA1 突变和范可尼贫血 - BRCA 通路内的突变。 数据支持 USC 与遗传性乳腺癌和卵巢癌的关联，本质上在 DNA 修复基因中存在突变。 大约 5% 的 USC 女性在 3 种不同的肿瘤抑制基因（包括 BRCA1、CHEK2 和 TP53）中存在种系突变。(1,2) 癌症基因组图谱研究网络根据综合基因组数据报告了 4 组子宫内膜肿瘤——包括 10% 子宫内膜肿瘤中的新型 POLE 亚型。 子宫浆液性癌患者与基底样乳腺癌和高级浆液性卵巢癌有许多相似的特征，表明与“BRCAness”相关。 (3)

鉴于 USC 的“BRCAness”，最近对 1083 名患有 BRCA1 和 BRCA2 突变的女性进行了多中心前瞻性队列研究，这些女性在没有子宫切除术的情况下接受了降低风险的输卵管卵巢切除术 (RRSO)，发现如果她们携带 BRCA1 突变，浆液性/浆液样子宫内膜癌的发生率会增加.(4) 该研究建议在讨论 BRCA1 女性 RRSO 时子宫切除术的优势和风险时考虑子宫癌的这种风险。 这进一步支持了 USC 患者中注意到的高突变率。 最近的系统回顾和荟萃分析支持 USC 是 BRCA 1/2 相关肿瘤的一个组成部分的观点。 此外，该分析支持当存在与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征 (HBOCS) 相关的恶性肿瘤阳性家族史时，应为患有 USC 的女性提供种系突变筛查。 (5) 此外，癌症基因组图谱研究网络根据综合基因组数据报告了 4 组子宫内膜肿瘤——包括 10% 子宫内膜肿瘤中的新型 POLE 亚型。 子宫浆液性癌患者与基底样乳腺癌和高级浆液性卵巢癌有许多相似的特征，表明与“BRCAness”相关。 (3)

聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP1 和 PARP2）在 DNA 修复中起重要作用。 在 DNA 断裂形成后，PARP 结合在断裂的 DNA 链末端，帮助 DNA 修复损伤。 假设是用 PARP 抑制剂治疗将允许杀死 DNA 修复途径缺陷的一部分癌细胞。 例如，携带 BRCA 或同源重组基因突变的肿瘤将被 PARP 抑制剂选择性阻断，以维持基因组完整性。 此外，浆液性卵巢癌的数据表明，在具有同源重组缺陷的非 BRCA 患者中产生的肿瘤也可以增强肿瘤细胞对 PARP 抑制剂的敏感性。

PARP 抑制剂 (PARPi) 对具有同源重组缺陷 (HRD) 的肿瘤细胞具有综合致死性。 HRD 导致全基因组杂合性丢失 (LOH) 的常见表型。 最近对铂敏感卵巢癌试验中 ARIEL2 第 1 部分的分析发现，与野生型 BRCA 患者相比，具有种系或体细胞 BRCA 突变或具有高 LOH 的野生型 BRCA 患者的无进展生存期更长，对 rucaparib 治疗的反应改善和低 LOH。 (7)

目前这项试验的基本原理是基于 USC 和上皮性卵巢癌显着的临床和基因组相似性。 (1,2,4) 目前 III 期和 IV 期 USC 的治疗在 2 年时产生大约 20-30% 的存活率，在诊断后 3-5 年时产生大约 10%-20% 的存活率，根据疾病的部位采用当前的化疗 +/- 放射标准疗法在手术分期/减瘤。 此外，没有针对复发性 USC 患者的成功二线治疗，也没有针对复发性疾病患者的可用临床试验。 鉴于多国 3 期 NOVA 试验在铂敏感复发性卵巢癌女性中的最新发现，Niraparib 显着延长了中位无进展生存期——无论是否存在种系 BRCA 突变或是否存在/不存在同源重组缺陷。 (6) 研究人员假设，除了 USC 的标准治疗外，接受 Niraparib 维持治疗的患者可能会改善 III 期、IV 期和铂类敏感性复发性 USC 患者的无进展生存期。 研究人员假设这种治疗在这组患者中将具有良好的耐受性。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

22

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • New Jersey
      • New Brunswick、New Jersey、美国、07103
        • Rutgers Cancer Institute of New Jersey
      • Newark、New Jersey、美国、07103
        • Rutgers NJ School of Medicine
    • New York
      • Bay Shore、New York、美国、11706
        • Imbert Cancer Center Northwell Health
      • Greenlawn、New York、美国、11740
        • Greenlawn Cancer Institute, Northwell Health
      • New Hyde Park、New York、美国、11042
        • RJ Zuckerberg Cancer Hospital
      • New York、New York、美国、10075
        • Cancer Institute at Lenox Hill

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 女性，年龄至少 18 岁
  2. ECOG 表现状态
  3. 书面自愿知情同意书
  4. 组织学诊断为子宫浆液性癌。
  5. 患者必须同意接受 Foundation One 测试。
  6. 诊断为晚期 USC 的患者，包括 III 期、IV 期或铂类敏感的复发性 USC
  7. 如果复发性 USC，患者必须在初始治疗后患有铂敏感疾病；定义为在完成最后一剂铂类化疗后达到缓解（CR 或 PR）且疾病进展 >6 个月。
  8. 因复发而接受第一线或第二线化疗的患者符合条件。
  9. 患者必须在医生选择的化疗的最后一次化疗（至少 3 个周期）后达到部分、稳定或完全肿瘤反应，表明部分、稳定、完全肿瘤反应。
  10. 患者必须在完成最后一剂化疗方案后 12 周内或接受放疗后 14 周内接受 Niraparib 维持治疗。 胸部/腹部/骨盆 CT 将在开始尼拉帕尼后 28 天内进行。
  11. 根据 RECIST 1.1 标准，病变可以是不可测量的或可测量的。

  12. 足够的器官功能，定义为：

    1. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/μL
    2. 血小板 ≥ 100,000/μL
    3. 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
    4. 血清肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 或使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min
    5. 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（已知 Gilberts 综合征患者≤2.0）或直接胆红素 ≤ 1 x ULN
    6. 天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤ 2.5 x ULN，除非存在肝转移，在这种情况下它们必须≤ 5 x ULN
  13. 接受皮质类固醇的参与者可以继续服用，只要他们的剂量在开始方案治疗前稳定至少 4 周。
  14. 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 90 天内不献血。

  15. 女性参与者在接受研究治疗之前 7 天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性，如果有生育能力，并且同意在最后一次研究治疗后 180 天内放弃可能导致怀孕的活动，或者没有生育能力生育潜力。 非生育潜力定义如下（除医学原因外）：

    1. ≥45 岁且未月经 >1 年的患者
    2. 参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后的 180 天内不进行母乳喂养。
    3. 可以口服药物。

排除标准：

  • 1. 参加者不得同时参加任何介入性临床试验

    2. 末次化疗后2个周期腹水引流

    3. 放疗在 2 周内进行，包括 >20% 的骨髓或在方案治疗第 1 天前一周内进行的任何放疗。 在开始方案治疗之前，参与者不得接受 ≤ 4 周的研究性治疗，或在少于研究药物至少 5 个半衰期的时间间隔内接受研究性治疗，以较短者为准。

    4. 先前癌症治疗引起的持续>2 级贫血、中性粒细胞减少或血小板减少，持续>4 周并且与最近的治疗相关。

    5. 有症状的不受控制的脑或软脑膜转移。

    6. 已知对 Niraparib 成分过敏

    7. 研究开始后 3 周内进行过大手术或患者未从任何大手术的任何影响中恢复

    8. 子宫癌以外的浸润性癌的诊断、检测或治疗

    9. 由于严重的、不受控制的医疗障碍、非恶性全身性疾病或活动性不受控制的感染，患者被认为有较差的医疗风险。

    10. 患者在首次接受研究治疗后 4 周内不得接受输血

    11. 参与者不得在开始方案治疗前 4 周内接受过集落刺激因子（例如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。

    12. 参与者不得有任何已知的骨髓增生异常综合征 (MDS) 或急性髓性白血病 (AML) 病史

    13. 免疫功能低下患者（允许切除脾脏的患者）

    14.已知患有活动性肝炎的患者

    15. 先前使用已知的 PARP 抑制剂治疗

    16. 注意到有 MSI-H 突变负担的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：尼拉帕尼

口服尼拉帕尼

-队列 - 子宫浆液性癌
药品：尼拉帕尼
研究治疗将连续口服 Q 日。 每次给药时最多服用三个 100mg 浓度的胶囊。 起始剂量将根据现行 FDA 关于 Niraparib 治疗卵巢癌的指南进行定义。 将允许剂量中断（不超过 28 天）。 根据治疗副作用允许减少剂量。 允许将剂量减少至每天 2 粒胶囊 (200mg)，随后减少至每天 1 粒胶囊 (100mg)。 不允许进一步减少剂量。 疗效或安全性评估的时间不应受到剂量中断或减少的影响。
其他名称：
  • 则乐

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期
大体时间：1年
确定拟议的 Niraparib 方案在 III 期、所有 IV 期或复发性子宫浆液性癌 (USC) 患者人群中的 1 年无进展生存期 (PFS)。
1年

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
无进展生存期
大体时间：3年
无进展生存期 (PFS)
3年
根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：5年
进一步描述安全性并评估在 III 期、所有 IV 期或复发性子宫浆液性癌 (USC) 患者中使用拟议治疗方案时遇到的毒性。
5年
突变负担
大体时间：3年
确定 USC 患者体细胞突变、HRD 突变和总体突变负荷的发生率，并将肿瘤分为杂合性缺失 (LOH) 高表型和低表型。
3年
使用癌症治疗功能评估（FACT-子宫内膜癌）和 EQ-5D-5L Euroqol 测量生活质量 (QOL)
大体时间：5年
使用经过验证的工具评估接受此治疗的受试者的生活质量 (QOL)。 QOL 将在治疗过程中每 3 个月评估一次。 [癌症治疗的功能评估-子宫内膜癌问卷（分数范围从0到120-分数越高代表生活质量越好。 EQ-5D-5L Euroqol 评分为 0-20，负值对应死亡、完全健康和比死亡更糟的健康状态
5年
总生存期
大体时间：3年
总生存期
3年
反应率
大体时间：3年
从治疗方案开始后 2 年和 3 年的总体缓解率 (ORR)
3年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Northwell Health

合作者

Tesaro, Inc.

调查人员

  • 首席研究员：Marina Frimer, MD、Northwell Health

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2019年12月30日

初级完成 (实际的)

2025年1月1日

研究完成 (实际的)

2025年1月1日

研究注册日期

首次提交

2019年8月15日

首先提交符合 QC 标准的

2019年9月3日

首次发布 (实际的)

2019年9月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年8月19日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年8月14日

最后验证

2025年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 19-0380

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

IPD 计划说明

个人参与者数据将通过 REDCAP 提供给其他研究人员，该网站上传了去识别化的源文件。 CRF 的远程审查将每月进行一次，与源文件进行交叉检查。 行政事务的澄清将由研究协调员和研究经理进行。 特定数据的远程监控将包括资格、不良事件、肿瘤反应和方案依从性。

数据将保存在受密码保护的安全数据库中，并在 ePHI 上得到保护。 该数据库将包含一个与受试者的病历编号相关联的研究标识符。 为维护可识别信息的机密性，纸质记录将保存在仅供研究人员使用的安全位置，计算机文件将通过使用访问权限和密码提供给研究人员，并在可行的情况下从中删除标识符学习资料。

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

是的

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