Teste de Manutenção com Niraparibe - Carcinoma Seroso Uterino

O carcinoma seroso uterino (USC) é responsável por até 40% das mortes relacionadas ao câncer de endométrio. Em contraste com a histologia endometrioide mais comum, a USC tem maior probabilidade de se apresentar em estágio avançado e tem pior prognóstico. USC mimetiza o carcinoma seroso mais comum do ovário e tem alta probabilidade de disseminação nodal e intraperitoneal. Além disso, estudos indicaram que a USC abriga uma alta frequência de mutações somáticas TP53, mutações germinativas BRCA1 e mutações dentro da via Anemia de Fanconi - BRCA. Os dados apóiam a associação da USC com câncer hereditário de mama e ovário, essencialmente abrigando mutações nos genes de reparo do DNA. Aproximadamente 5% das mulheres com USC têm mutações germinativas em 3 genes supressores de tumor diferentes, incluindo BRCA1, CHEK2 e TP53.(1,2) A rede Cancer Genome Atlas Research relatou 4 grupos de tumores endometriais com base em dados genômicos integrados - incluindo um novo subtipo POLE em 10% dos tumores endometriais. Pacientes com câncer seroso uterino compartilham muitas características semelhantes com câncer de mama basal e câncer de ovário seroso de alto grau, sugerindo uma correlação com "BRCAness".(3)

Dada a "BRCAness" da USC, um estudo de coorte prospectivo multicêntrico recente de 1.083 mulheres com mutações BRCA1 e BRCA2 submetidas a salpingo-ooforectomias redutoras de risco (RRSO) sem histerectomia observou aumento do carcinoma endometrial seroso/semelhante a se elas abrigassem mutações BRCA1 .(4) O estudo recomendou considerar esse risco de câncer uterino ao discutir as vantagens e os riscos da histerectomia no momento da RRSO em mulheres BRCA1. Isso apóia ainda mais as altas taxas de mutações observadas entre os pacientes da USC. Uma recente revisão sistemática e meta-análise sustentam a visão de que USC é um componente de tumores associados a BRCA 1/2. Além disso, esta análise apóia que mulheres com USC devem fazer triagem para mutações germinativas quando houver uma história familiar positiva de malignidades associadas à síndrome hereditária de câncer de mama e ovário (HBOCS).(5) Além disso, a rede Cancer Genome Atlas Research relatou 4 grupos de tumores endometriais com base em dados genômicos integrados - incluindo um novo subtipo POLE em 10% dos tumores endometriais. Pacientes com câncer seroso uterino compartilham muitas características semelhantes com câncer de mama basal e câncer de ovário seroso de alto grau, sugerindo uma correlação com "BRCAness".(3)

As poli(ADP-ribose) polimerases (PARP1 e PARP2) desempenham um papel importante no reparo do DNA. Após a formação de quebras de DNA, o PARP se liga ao final das fitas de DNA quebradas, ajudando no reparo do dano no DNA. A hipótese é que o tratamento com inibidores de PARP permitirá a morte de um subconjunto de células cancerígenas com deficiências nas vias de reparo do DNA. Por exemplo, um tumor que abriga uma mutação genética BRCA ou de recombinação homóloga terá bloqueio seletivo por inibidores de PARP para manter a integridade genômica. Além disso, os dados em câncer de ovário seroso indicaram que os tumores que surgem em um paciente não-BRCA que tem uma deficiência de recombinação homóloga também podem aumentar a sensibilidade das células tumorais aos inibidores de PARP.

Os inibidores de PARP (PARPi) são sinteticamente letais para células tumorais com deficiência de recombinação homóloga (HRD). HRD leva a fenótipo comum de perda de heterozigosidade (LOH) em todo o genoma. Uma análise recente do ARIEL2 parte 1 no estudo de câncer de ovário sensível à platina constatou que pacientes com mutação BRCA germinativa ou somática ou BRCA de tipo selvagem com LOH alto apresentaram sobrevida livre de progressão mais longa e respostas melhoradas com o tratamento com rucaparibe do que pacientes com BRCA de tipo selvagem e baixo LOH.(7)

A justificativa para este estudo atual é baseada em semelhanças clínicas e genômicas significativas de USC e carcinomas ovarianos epiteliais.(1,2,4) Atualmente, o tratamento para USC estágio III e IV produz aproximadamente 20-30% de sobrevida em 2 anos e 10%-20% de sobrevida em 3-5 anos após o diagnóstico com a terapia padrão atual de quimioterapia +/-radiação, dependendo dos locais da doença no estadiamento cirúrgico/redução de volume. Além disso, não há terapia de segunda linha bem-sucedida para pacientes com USC recorrente e não há ensaios clínicos disponíveis para pacientes com doença recorrente. Dadas as descobertas mais recentes do estudo multinacional de Fase 3 NOVA em mulheres com câncer de ovário recorrente sensível à platina, o niraparibe prolongou significativamente a sobrevida livre de progressão mediana - independentemente da presença ou ausência de uma mutação germinativa BRCA ou da presença/ ausência de uma deficiência recombinante homóloga.(6) Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes recebendo niraparibe de manutenção, além da terapia padrão para USC, podem levar a uma melhora na sobrevida livre de progressão em mulheres com USC recorrente em estágio III, estágio IV com citorredução subótima e sensível à platina. Os investigadores levantam a hipótese de que este tratamento será bem tolerado neste grupo de pacientes.