Niraparib-hoitokoe - kohdun seroosisyöpä

Kohdun seroosisyöpä (USC) aiheuttaa jopa 40 % kohdun limakalvon syöpään liittyvistä kuolemista. Toisin kuin yleisempi endometrioidi histologia, USC esiintyy todennäköisemmin pitkälle edenneessä vaiheessa ja sillä on huonompi ennuste. USC jäljittelee yleisintä munasarjasyöpää ja sillä on suuri todennäköisyys solmukohtaiseen ja vatsaontelonsisäiseen leviämiseen. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että USC:ssä on suuri määrä somaattisia TP53-mutaatioita, ituradan BRCA1-mutaatioita ja mutaatioita Fanconi Anemia - BRCA -reitillä. Tiedot tukevat USC:n yhteyttä perinnölliseen rinta- ja munasarjasyöpään, joka sisältää olennaisesti mutaatioita DNA-korjausgeeneissä. Noin 5 %:lla USC:tä sairastavista naisista on ituradan mutaatioita kolmessa eri kasvaimen suppressorigeenissä, mukaan lukien BRCA1, CHEK2 ja TP53.(1,2) Cancer Genome Atlas Research -verkosto raportoi neljästä kohdun limakalvon kasvaimien ryhmästä integroitujen genomitietojen perusteella – mukaan lukien uusi POLE-alatyyppi 10 prosentissa kohdun limakalvon kasvaimista. Kohdun seroosisyöpiä sairastavilla potilailla oli monia samanlaisia ​​piirteitä tyvimäisten rintasyöpien ja korkea-asteisen seroosin munasarjasyövän kanssa, mikä viittaa korrelaatioon "BRCAness":n kanssa (3).

Ottaen huomioon USC:n "BRCAness" äskettäisessä monikeskustutkimuksessa, jossa oli 1083 naista, joilla oli BRCA1- ja BRCA2-mutaatiot ja joille tehtiin riskiä vähentävä salpingo-oophorectomia (RRSO) ilman kohdunpoistoa, havaittiin lisääntyneen seroosin/seroosin kaltaisen endometriumin karsinooman, jos heillä oli BRCA1-mutaatioita. .(4) Tutkimuksessa suositeltiin tämän kohtusyövän riskin huomioon ottamista, kun keskustellaan kohdunpoiston eduista ja riskeistä RRSO:n aikana BRCA1-naisilla. Tämä tukee edelleen USC-potilaiden keskuudessa havaittujen mutaatioiden korkeita määriä. Äskettäinen systemaattinen katsaus ja meta-analyysi tukevat näkemystä, että USC on osa BRCA 1/2 -assosioituneita kasvaimia. Lisäksi tämä analyysi tukee sitä, että naisille, joilla on USC, tulisi tarjota ituradan mutaatioiden seulontaa, kun suvussa on positiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät perinnölliseen rinta- ja munasarjasyöpäoireyhtymään (HBOCS).(5) Lisäksi Cancer Genome Atlas Research -verkosto raportoi neljästä kohdun limakalvon kasvaimien ryhmästä integroitujen genomitietojen perusteella - mukaan lukien uusi POLE-alatyyppi 10 prosentissa kohdun limakalvon kasvaimista. Kohdun seroosisyöpiä sairastavilla potilailla oli monia samanlaisia ​​piirteitä tyvimäisten rintasyöpien ja korkea-asteisen seroosin munasarjasyövän kanssa, mikä viittaa korrelaatioon "BRCAness":n kanssa (3).

Poly(ADP-riboosi)polymeraaseilla (PARP1 ja PARP2) on tärkeä rooli DNA:n korjauksessa. DNA-katkosten muodostuessa PARP sitoutuu katkenneiden DNA-säikeiden päähän, mikä auttaa DNA-vaurioiden korjaamisessa. Oletuksena on, että hoito PARP-estäjillä mahdollistaa sellaisten syöpäsolujen osajoukon tappamisen, joilla on puutteita DNA:n korjausreiteissä. Esimerkiksi kasvaimella, jossa on BRCA- tai Homologous Recombination -geenimutaatio, PARP-estäjät estävät selektiivisesti genomisen eheyden säilyttämiseksi. Lisäksi seroosista munasarjasyövästä saadut tiedot ovat osoittaneet, että kasvaimet, jotka syntyvät ei-BRCA-potilaalla, jolla on homologinen rekombinaatiovaje, voivat myös lisätä kasvainsolujen herkkyyttä PARP-estäjille.

PARP-inhibiittorit (PARPi) ovat synteettisesti tappavia kasvainsoluille, joilla on homologinen rekombinaatiovaje (HRD). HRD johtaa yleiseen genominlaajuiseen heterotsygoottisuuden menettämiseen (LOH). Äskettäin platinaherkän munasarjasyöpätutkimuksen ARIEL2:n osan 1 analyysi havaitsi, että potilailla, joilla oli iturata- tai somaattinen BRCA-mutaatio tai villityypin BRCA, jolla oli korkea LOH, oli pidempi etenemisvapaa eloonjääminen ja parantuneet vasteet rukaparibihoidolla kuin potilailla, joilla oli villityypin BRCA. ja matala LOH.(7)

Tämän nykyisen tutkimuksen perustelut perustuvat merkittäviin kliinisiin ja genomiin yhtäläisyyksiin USC:n ja epiteelisen munasarjasyövän osalta.(1,2,4) Tällä hetkellä vaiheen III ja IV USC:n hoito tuottaa noin 20–30 % eloonjäämisajan 2 vuoden kohdalla ja 10–20 % eloonjäämisen 3–5 vuoden kuluttua diagnoosista nykyisellä standardinmukaisella kemoterapiahoidolla +/-säteilyllä sairauden paikasta riippuen. kirurgisessa vaiheessa/debulkingissa. Lisäksi ei ole olemassa onnistunutta toisen linjan hoitoa potilaille, joilla on toistuva USC, eikä saatavilla ole kliinisiä tutkimuksia potilaille, joilla on uusiutuva sairaus. Ottaen huomioon uusimmat tulokset monikansallisesta, vaiheen 3 NOVA-tutkimuksesta naisilla, joilla oli platinaherkkä, toistuva munasarjasyöpä, niraparib pidensi merkittävästi etenemisvapaan eloonjäämisajan mediaania – riippumatta siitä, oliko ituradan BRCA-mutaatio tai ei. homologisen rekombinantin puutteen puuttuminen.(6) Tutkijat olettavat, että potilaat, jotka saavat Niraparib-ylläpitohoitoa tavallisen USC-hoidon lisäksi, voivat parantaa etenemisvapaata eloonjäämistä naisilla, joilla on suboptimaalisesti debuloitu vaihe III, vaihe IV ja platinaherkkä uusiutuva USC. Tutkijat olettavat, että tämä hoito on hyvin siedetty tässä potilasryhmässä.