ニラパリブ子宮漿液性癌による維持の試み

子宮漿液性癌 (USC) は、子宮内膜癌関連死亡の最大 40% を占めています。 より一般的な類内膜の組織型とは対照的に、USC は進行期に存在する可能性が高く、予後は不良です。 USC は、卵巣の最も一般的な漿液性癌を模倣しており、結節および腹腔内に広がる可能性が高くなります。 さらに、USC には体細胞 TP53 変異、生殖細胞系 BRCA1 変異、およびファンコニ貧血 - BRCA 経路内の変異が高頻度で存在することが研究によって示されています。 データは、本質的に DNA 修復遺伝子の変異を内包する、遺伝性乳癌および卵巣癌との USC の関連性を支持しています。 USC の女性の約 5% は、BRCA1、CHEK2、および TP53 を含む 3 つの異なる腫瘍抑制遺伝子に生殖細胞変異を持っています (1,2)。 Cancer Genome Atlas Research ネットワークは、統合されたゲノム データに基づいて子宮内膜腫瘍の 4 つのグループを報告しました。これには、子宮内膜腫瘍の 10% における新規の POLE サブタイプが含まれます。 子宮漿液性癌の患者は、基底様乳癌および高悪性度漿液性卵巣癌と多くの類似した特徴を共有しており、「BRCAness」との相関関係を示唆しています.(3)

USC の「BRCAness」を考慮すると、BRCA1 および BRCA2 変異を有する 1,083 人の女性を対象とした最近の多施設共同前向きコホート研究で、子宮摘出術なしでリスクを軽減する卵管卵巣摘出術 (RRSO) を施行したところ、BRCA1 変異がある場合、漿液性/漿液性子宮内膜がんが増加したことが指摘されました。 .(4) この研究では、BRCA1 型女性の RRSO 時に子宮摘出術を行うことの利点とリスクを議論する際に、この子宮がんのリスクを考慮することが推奨されています。 これは、USC患者の間で指摘されている高い突然変異率をさらに裏付けています。 最近のシステマティック レビューとメタ分析は、USC が BRCA 1/2 関連腫瘍の構成要素であるという見解を支持しています。 さらに、この分析は、遺伝性乳がんおよび卵巣がん症候群 (HBOCS) に関連する悪性腫瘍の家族歴が陽性である場合、USC の女性に生殖細胞変異のスクリーニングを提供する必要があることを支持しています (5)。 さらに、Cancer Genome Atlas Research ネットワークは、統合されたゲノムデータに基づいて子宮内膜腫瘍の 4 つのグループを報告しました。これには、子宮内膜腫瘍の 10% における新しい POLE サブタイプが含まれます。 子宮漿液性癌の患者は、基底様乳癌および高悪性度漿液性卵巣癌と多くの類似した特徴を共有しており、「BRCAness」との相関関係を示唆しています.(3)

ポリ (ADP リボース) ポリメラーゼ (PARP1 および PARP2) は、DNA 修復において重要な役割を果たします。 DNA 切断が形成されると、PARP は切断された DNA 鎖の末端に結合し、損傷の DNA 修復を助けます。 仮説は、PARP阻害剤による治療により、DNA修復経路に欠陥のあるがん細胞のサブセットを殺すことができるというものです. たとえば、BRCA または相同組換え遺伝子変異を有する腫瘍は、ゲノムの完全性を維持するために、PARP 阻害剤によって選択的に遮断されます。 さらに、漿液性卵巣がんのデータは、相同組換え欠損を有する非 BRCA 患者に発生した腫瘍も、PARP 阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を高める可能性があることを示しています。

PARP 阻害剤 (PARPi) は、相同組換え欠損症 (HRD) の腫瘍細胞に対して合成的に致死的です。 HRD は、ヘテロ接合性 (LOH) のゲノム全体の損失の一般的な表現型に します。 プラチナ感受性卵巣がん試験における ARIEL2 パート 1 の最近の分析では、生殖細胞系列または体細胞 BRCA 変異を有する患者、または LOH が高い野生型 BRCA を有する患者は、野生型 BRCA を有する患者よりも無増悪生存期間が長く、ルカパリブ治療による反応が改善されたことが判明しました。低LOH。 (7)

この現在の試験の理論的根拠は、USC と上皮性卵巣癌の重要な臨床的およびゲノム的類似性に基づいています (1,2,4)。 現在、ステージ III および IV の USC の治療では、診断後 2 年で約 20 ～ 30% の生存率、3 ～ 5 年で 10% ～ 20% の生存率が得られる外科的ステージング/デバルキングで。 さらに、再発性 USC の患者に対する成功した二次治療はなく、再発性疾患の患者に対する利用可能な臨床試験はありません。 プラチナ感受性の再発卵巣がんの女性を対象とした多国籍の第 III 相 NOVA 試験の最新の結果を考慮すると、ニラパリブは無増悪生存期間の中央値を有意に延長しました。相同組換え欠失がないこと。 (6) 研究者らは、USC の標準治療に加えて Niraparib 維持療法を受けている患者は、最適に減量されていないステージ III、ステージ IV、およびプラチナ感受性再発 USC の女性の無増悪生存期間の改善につながる可能性があるという仮説を立てています。 研究者は、この治療法はこのグループの患者によく耐えられると仮定しています。