Trial of Maintenance With Niraparib-Uterine Serous Carcinoma

Seröses Uteruskarzinom (USC) ist für bis zu 40 % der Todesfälle im Zusammenhang mit Endometriumkrebs verantwortlich. Im Gegensatz zur häufigeren endometrioiden Histologie tritt USC eher im fortgeschrittenen Stadium auf und hat eine schlechtere Prognose. USC ahmt das häufigste seröse Karzinom des Eierstocks nach und weist eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine nodale und intraperitoneale Ausbreitung auf. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass USC eine hohe Häufigkeit von somatischen TP53-Mutationen, Keimbahn-BRCA1-Mutationen und Mutationen innerhalb des Fanconi-Anämie-BRCA-Signalwegs aufweist. Die Daten unterstützen die USC-Assoziation mit erblichem Brust- und Eierstockkrebs, der im Wesentlichen Mutationen in DNA-Reparaturgenen enthält. Ungefähr 5 % der Frauen mit USC haben Keimbahnmutationen in 3 verschiedenen Tumorsuppressorgenen, darunter BRCA1, CHEK2 und TP53.(1,2) Das Cancer Genome Atlas Research Network berichtete basierend auf integrierten Genomdaten über 4 Gruppen von Endometriumtumoren – einschließlich eines neuen POLE-Subtyps bei 10 % Endometriumtumoren. Patientinnen mit serösem Uteruskarzinom hatten viele ähnliche Eigenschaften wie basalähnliche Brust- und hochgradige seröse Ovarialkarzinome, was auf eine Korrelation mit „BRCAness“ hindeutet.(3)

Angesichts der „BRCAness“ von USC wurde in einer kürzlich durchgeführten multizentrischen prospektiven Kohortenstudie mit 1083 Frauen mit BRCA1- und BRCA2-Mutationen, die sich einer risikomindernden Salpingo-Oophorektomie (RRSO) ohne Hysterektomie unterzogen, festgestellt, dass sie vermehrt seröse/seröse Endometriumkarzinome aufwiesen, wenn sie BRCA1-Mutationen trugen .(4) Die Studie empfahl, dieses Risiko für Gebärmutterkrebs zu berücksichtigen, wenn die Vorteile und Risiken einer Hysterektomie zum Zeitpunkt der RRSO bei BRCA1-Frauen diskutiert werden. Dies unterstützt weiter die hohen Mutationsraten, die bei USC-Patienten festgestellt wurden. Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse unterstützt die Ansicht, dass USC eine Komponente von BRCA 1/2-assoziierten Tumoren ist. Darüber hinaus unterstützt diese Analyse, dass Frauen mit USC ein Screening auf Keimbahnmutationen angeboten werden sollte, wenn eine positive Familienanamnese für bösartige Erkrankungen im Zusammenhang mit dem hereditären Brust- und Eierstockkrebssyndrom (HBOCS) vorliegt.(5) Darüber hinaus berichtete das Cancer Genome Atlas Research Network über 4 Gruppen von Endometriumtumoren basierend auf integrierten Genomdaten – einschließlich eines neuen POLE-Subtyps bei 10 % Endometriumtumoren. Patientinnen mit serösem Uteruskarzinom hatten viele ähnliche Eigenschaften wie basalähnliche Brust- und hochgradige seröse Ovarialkarzinome, was auf eine Korrelation mit „BRCAness“ hindeutet.(3)

Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP1 und PARP2) spielen eine wichtige Rolle bei der DNA-Reparatur. Bei der Bildung von DNA-Brüchen bindet PARP an das Ende gebrochener DNA-Stränge und hilft bei der DNA-Reparatur von Schäden. Die Hypothese ist, dass die Behandlung mit PARP-Inhibitoren die Abtötung einer Untergruppe von Krebszellen mit Mängeln in den DNA-Reparaturwegen ermöglicht. Beispielsweise wird ein Tumor, der eine BRCA- oder homologe Rekombinations-Genmutation beherbergt, durch PARP-Inhibitoren selektiv blockiert, um die genomische Integrität aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus haben die Daten bei serösem Eierstockkrebs darauf hingewiesen, dass Tumore, die bei einem Nicht-BRCA-Patienten mit einem Mangel an homologer Rekombination entstehen, auch die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber PARP-Inhibitoren erhöhen könnten.

PARP-Inhibitoren (PARPi) sind synthetisch tödlich für Tumorzellen mit homologer Rekombinationsdefizienz (HRD). HRD führt zu einem gemeinsamen Phänotyp des genomweiten Verlusts der Heterozygotie (LOH). Eine kürzlich durchgeführte Analyse der Studie ARIEL2 Teil 1 in der platinsensitiven Eierstockkrebsstudie ergab, dass Patienten mit Keimbahn- oder somatischer BRCA-Mutation oder Wildtyp-BRCA mit hohem LOH ein längeres progressionsfreies Überleben und ein besseres Ansprechen auf die Behandlung mit Rucaparib hatten als Patienten mit Wildtyp-BRCA und niedrigem LOH.(7)

Die Begründung für diese aktuelle Studie basiert auf signifikanten klinischen und genomischen Ähnlichkeiten von USC und epithelialen Ovarialkarzinomen.(1,2,4) Gegenwärtig ergibt die Behandlung von USC im Stadium III und IV etwa 20–30 % Überlebensrate nach 2 Jahren und 10 %–20 % Überlebensrate nach 3–5 Jahren nach der Diagnose mit der aktuellen Standardtherapie aus Chemotherapie +/- Bestrahlung, abhängig von den Stellen der Erkrankung beim chirurgischen Staging/Debulking. Darüber hinaus gibt es keine erfolgreiche Zweitlinientherapie für Patienten mit rezidivierendem USC und keine verfügbaren klinischen Studien für Patienten mit rezidivierender Erkrankung. Angesichts der neuesten Ergebnisse der multinationalen Phase-3-NOVA-Studie bei Frauen mit platinempfindlichem, rezidivierendem Eierstockkrebs verlängerte Niraparib das mediane progressionsfreie Überleben signifikant – unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Keimbahn-BRCA-Mutation oder des Vorhandenseins/ Fehlen eines homologen rekombinanten Mangels.(6) Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Patienten, die Niraparib als Erhaltungstherapie zusätzlich zur Standardtherapie für USC erhalten, zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben bei Frauen mit suboptimal debulkiertem USC im Stadium III, Stadium IV und platinsensitivem rezidivierendem USC führen können. Die Forscher gehen davon aus, dass diese Behandlung von dieser Patientengruppe gut vertragen wird.