Испытание поддерживающей терапии нирапарибом — серозная карцинома матки

Серозная карцинома матки (USC) является причиной до 40% смертей, связанных с раком эндометрия. В отличие от более распространенной эндометриоидной гистологии, USC чаще проявляется на поздних стадиях и имеет худший прогноз. USC имитирует наиболее распространенную серозную карциному яичника и имеет высокую вероятность узлового и внутрибрюшинного распространения. Кроме того, исследования показали, что USC имеет высокую частоту соматических мутаций TP53, мутаций зародышевой линии BRCA1 и мутаций в пути анемии Фанкони - BRCA. Данные подтверждают связь USC с наследственным раком молочной железы и яичников, по существу, с мутациями в генах репарации ДНК. Приблизительно 5% женщин с USC имеют зародышевые мутации в 3 различных генах-супрессорах опухолей, включая BRCA1, CHEK2 и TP53. (1,2) Исследовательская сеть Cancer Genome Atlas Research сообщила о 4 группах опухолей эндометрия на основе интегрированных геномных данных, включая новый подтип POLE в 10% опухолей эндометрия. Пациенты с серозным раком матки имеют много сходных характеристик с базальноподобным раком молочной железы и серозным раком яичников высокой степени, что предполагает корреляцию с «BRCAness» (3).

Учитывая «BRCA-свойство» USC, в недавнем многоцентровом проспективном когортном исследовании 1083 женщин с мутациями BRCA1 и BRCA2, перенесших сальпингоовариэктомию (RRSO) без гистерэктомии, было отмечено увеличение серозной/серозноподобной карциномы эндометрия, если у них были мутации BRCA1. .(4) В исследовании рекомендуется учитывать этот риск рака матки при обсуждении преимуществ и рисков гистерэктомии во время RRSO у женщин с BRCA1. Это еще раз подтверждает высокую частоту мутаций, отмеченную среди пациентов с USC. Недавний систематический обзор и метаанализ подтверждают точку зрения, что USC является компонентом BRCA 1/2-ассоциированных опухолей. Кроме того, этот анализ подтверждает, что женщинам с USC следует предлагать скрининг на мутации зародышевой линии, когда есть положительный семейный анамнез злокачественных новообразований, связанных с синдромом наследственного рака молочной железы и яичников (HBOCS) (5). Кроме того, исследовательская сеть Cancer Genome Atlas Research сообщила о 4 группах опухолей эндометрия на основе интегрированных геномных данных, включая новый подтип POLE в 10% опухолей эндометрия. Пациенты с серозным раком матки имеют много сходных характеристик с базальноподобным раком молочной железы и серозным раком яичников высокой степени, что предполагает корреляцию с «BRCAness» (3).

Поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP1 и PARP2) играют важную роль в репарации ДНК. При образовании разрывов ДНК PARP связывается с концами разорванных цепей ДНК, помогая репарировать повреждения ДНК. Гипотеза состоит в том, что лечение ингибиторами PARP позволит убить подмножество раковых клеток с дефицитом путей репарации ДНК. Например, опухоль, содержащая мутацию гена BRCA или гомологичной рекомбинации, будет избирательно блокироваться ингибиторами PARP для поддержания целостности генома. Кроме того, данные о серозном раке яичников показали, что опухоли, возникающие у пациентов без BRCA с дефицитом гомологичной рекомбинации, также могут повышать чувствительность опухолевых клеток к ингибиторам PARP.

Ингибиторы PARP (PARPi) синтетически летальны для опухолевых клеток с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD). HRD приводит к общему фенотипу полногеномной потери гетерозиготности (LOH). Недавний анализ ARIEL2, часть 1, в исследовании рака яичников, чувствительного к платине, показал, что пациентки с зародышевой или соматической мутацией BRCA или BRCA дикого типа с высоким LOH имели более длительную выживаемость без прогрессирования и улучшенный ответ на лечение рукапарибом, чем пациенты с BRCA дикого типа. и низкий LOH.(7)

Обоснование этого текущего исследования основано на значительном клиническом и геномном сходстве USC и эпителиальных карцином яичников (1,2,4). В настоящее время лечение USC III и IV стадии обеспечивает примерно 20–30% выживаемости через 2 года и 10–20% выживаемости через 3–5 лет после постановки диагноза при текущей стандартной терапии химиотерапией +/- лучевой терапией в зависимости от локализации заболевания. при хирургическом стадировании / уменьшении объема. Кроме того, нет успешной терапии второй линии для пациентов с рецидивирующим USC и нет доступных клинических испытаний для пациентов с рецидивирующим заболеванием. Учитывая самые последние результаты многонационального исследования фазы 3 NOVA у женщин с рецидивирующим раком яичников, чувствительным к препаратам платины, нирапариб значительно увеличил медиану выживаемости без прогрессирования заболевания — независимо от наличия или отсутствия мутации гена BRCA в зародышевой линии или наличия/ отсутствие гомологичной рекомбинантной недостаточности. (6) Исследователи предполагают, что пациенты, получающие поддерживающую терапию нирапарибом в дополнение к стандартной терапии для USC, могут привести к улучшению выживаемости без прогрессирования у женщин с субоптимально уменьшенной стадией III, стадией IV и чувствительным к препаратам платины рецидивирующим USC. Исследователи предполагают, что это лечение будет хорошо переноситься этой группой пациентов.