Essai de maintenance avec niraparib - carcinome séreux utérin

Le carcinome séreux utérin (USC) représente jusqu'à 40 % des décès liés au cancer de l'endomètre. Contrairement à l'histologie endométrioïde plus courante, l'USC est plus susceptible de se présenter à un stade avancé et a un pronostic plus sombre. L'USC imite le carcinome séreux le plus courant de l'ovaire et présente une forte probabilité de propagation nodale et intrapéritonéale. De plus, des études ont indiqué que l'USC héberge une fréquence élevée de mutations somatiques TP53, de mutations germinales BRCA1 et de mutations au sein de la voie de l'anémie de Fanconi - BRCA. Les données appuient l'association de l'USC avec le cancer héréditaire du sein et de l'ovaire, hébergeant essentiellement des mutations dans les gènes de réparation de l'ADN. Environ 5 % des femmes atteintes d'USC présentent des mutations germinales dans 3 gènes suppresseurs de tumeur différents, dont BRCA1, CHEK2 et TP53.(1,2) Le réseau de recherche Cancer Genome Atlas a signalé 4 groupes de tumeurs de l'endomètre sur la base de données génomiques intégrées - y compris un nouveau sous-type POLE dans 10 % des tumeurs de l'endomètre. Les patientes atteintes de cancers séreux de l'utérus partageaient de nombreuses caractéristiques similaires avec les cancers du sein de type basal et les cancers séreux de l'ovaire de haut grade, ce qui suggère une corrélation avec la "BRCAness".(3)

Compte tenu de la "BRCAness" de l'USC, une récente étude de cohorte prospective multicentrique de 1083 femmes porteuses de mutations BRCA1 et BRCA2 qui ont subi des salpingo-ovariectomies réduisant les risques (RRSO) sans hystérectomie ont montré une augmentation du carcinome de l'endomètre séreux/de type séreux si elles hébergeaient des mutations BRCA1 .(4) L'étude a recommandé de considérer ce risque de cancer de l'utérus lors de la discussion des avantages et des risques de l'hystérectomie au moment de la RRSO chez les femmes BRCA1. Cela confirme en outre les taux élevés de mutations observés chez les patients USC. Une revue systématique et une méta-analyse récentes soutiennent l'idée que l'USC est un composant des tumeurs associées aux BRCA 1/2. En outre, cette analyse soutient que les femmes atteintes d'USC devraient se voir proposer un dépistage des mutations germinales lorsqu'il existe des antécédents familiaux positifs de tumeurs malignes associées au syndrome de cancer héréditaire du sein et de l'ovaire (HBOCS). (5) En outre, le réseau Cancer Genome Atlas Research a signalé 4 groupes de tumeurs de l'endomètre sur la base de données génomiques intégrées - y compris un nouveau sous-type POLE dans 10 % des tumeurs de l'endomètre. Les patientes atteintes de cancers séreux de l'utérus partageaient de nombreuses caractéristiques similaires avec les cancers du sein de type basal et les cancers séreux de l'ovaire de haut grade, ce qui suggère une corrélation avec la "BRCAness".(3)

Les poly(ADP-ribose) polymérases (PARP1 et PARP2) jouent un rôle important dans la réparation de l'ADN. Lors de la formation de cassures d'ADN, PARP se lie à l'extrémité des brins d'ADN cassés, aidant à la réparation des dommages à l'ADN. L'hypothèse est que le traitement avec des inhibiteurs de PARP permettra de tuer un sous-ensemble de cellules cancéreuses présentant des déficiences dans les voies de réparation de l'ADN. Par exemple, une tumeur hébergeant une mutation du gène BRCA ou de la recombinaison homologue aura un blocage sélectif par les inhibiteurs de PARP afin de maintenir l'intégrité génomique. En outre, les données sur le cancer séreux de l'ovaire ont indiqué que les tumeurs survenant chez une patiente non BRCA présentant un déficit de recombinaison homologue pourraient également améliorer la sensibilité des cellules tumorales aux inhibiteurs de PARP.

Les inhibiteurs de PARP (PARPi) sont synthétiquement létaux pour les cellules tumorales présentant un déficit de recombinaison homologue (HRD). HRD conduit à un phénotype commun de perte d'hétérozygotie (LOH) à l'échelle du génome. Une analyse récente de la partie 1 d'ARIEL2 dans l'essai sur le cancer de l'ovaire sensible au platine a révélé que les patientes présentant une mutation BRCA germinale ou somatique ou un BRCA de type sauvage avec une LOH élevée avaient une survie sans progression plus longue et de meilleures réponses avec le traitement au rucaparib que les patientes atteintes de BRCA de type sauvage et faible LOH.(7)

La justification de cet essai actuel est basée sur des similitudes cliniques et génomiques significatives des carcinomes USC et épithéliaux de l'ovaire.(1,2,4) Actuellement, le traitement de l'USC de stade III et IV donne environ 20 à 30 % de survie à 2 ans et 10 à 20 % de survie à 3 à 5 ans après le diagnostic avec le traitement standard actuel de chimiothérapie +/- radiothérapie en fonction des sites de la maladie à la stadification chirurgicale/au dégonflement. De plus, il n'y a pas de traitement de deuxième intention efficace pour les patients atteints d'USC récurrente et aucun essai clinique disponible pour les patients atteints d'une maladie récurrente. Compte tenu des résultats les plus récents de l'essai multinational de phase 3 NOVA chez des femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant sensible au platine, le niraparib a prolongé de manière significative la survie médiane sans progression - indépendamment de la présence ou de l'absence d'une mutation germinale BRCA ou de la présence/ absence de déficience recombinante homologue.(6) Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les patients recevant le niraparib en maintenance en plus du traitement standard pour l'USC peuvent conduire à une amélioration de la survie sans progression chez les femmes atteintes d'une réduction sous-optimale de stade III, de stade IV et d'USC récurrente sensible au platine. Les investigateurs émettent l'hypothèse que ce traitement sera bien toléré dans ce groupe de patients.