Ensayo de mantenimiento con niraparib-carcinoma seroso uterino

El carcinoma seroso uterino (USC) representa hasta el 40 % de las muertes relacionadas con el cáncer de endometrio. En contraste con la histología endometrioide más común, es más probable que la USC se presente en una etapa avanzada y tenga un peor pronóstico. USC imita el carcinoma seroso más común del ovario y tiene una alta probabilidad de diseminación ganglionar e intraperitoneal. Además, los estudios han indicado que USC alberga una alta frecuencia de mutaciones somáticas de TP53, mutaciones de línea germinal BRCA1 y mutaciones dentro de la vía de la Anemia de Fanconi - BRCA. Los datos respaldan la asociación de la USC con el cáncer de mama y de ovario hereditario, que esencialmente alberga mutaciones en los genes de reparación del ADN. Aproximadamente el 5 % de las mujeres con USC tienen mutaciones en la línea germinal en 3 genes supresores de tumores diferentes, incluidos BRCA1, CHEK2 y TP53.(1,2) La red Cancer Genome Atlas Research reportó 4 grupos de tumores endometriales basados ​​en datos genómicos integrados, incluido un nuevo subtipo POLE en el 10 % de los tumores endometriales. Las pacientes con cánceres serosos de útero compartían muchas características similares con los cánceres de mama de tipo basal y de ovario serosos de alto grado, lo que sugiere una correlación con la "capacidad BRCA".(3)

Dado el "BRCAness" de la USC, un reciente estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de 1083 mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 que se sometieron a salpingo-ooforectomías para reducir el riesgo (RRSO) sin histerectomía se observó que tenían un aumento del carcinoma endometrial seroso/similar a seroso si albergaban mutaciones BRCA1 .(4) El estudio recomendó considerar este riesgo de cáncer de útero al discutir las ventajas y los riesgos de la histerectomía en el momento de la RRSO en mujeres BRCA1. Esto respalda aún más las altas tasas de mutaciones observadas entre los pacientes de USC. Una revisión sistemática y un metanálisis recientes respaldan la opinión de que la USC es un componente de los tumores asociados con BRCA 1/2. Además, este análisis respalda que a las mujeres con USC se les debe ofrecer la detección de mutaciones de la línea germinal cuando hay antecedentes familiares positivos de neoplasias malignas asociadas con el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOCS).(5) Además, la red Cancer Genome Atlas Research reportó 4 grupos de tumores endometriales basados ​​en datos genómicos integrados, incluido un nuevo subtipo POLE en el 10 % de los tumores endometriales. Las pacientes con cánceres serosos de útero compartían muchas características similares con los cánceres de mama de tipo basal y de ovario serosos de alto grado, lo que sugiere una correlación con la "capacidad BRCA".(3)

Las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP1 y PARP2) juegan un papel importante en la reparación del ADN. Tras la formación de roturas de ADN, PARP se une al final de las hebras de ADN rotas ayudando en la reparación del daño del ADN. La hipótesis es que el tratamiento con inhibidores de PARP permitirá eliminar un subconjunto de células cancerosas con deficiencias en las vías de reparación del ADN. Por ejemplo, un tumor que alberga una mutación del gen BRCA o de recombinación homóloga tendrá un bloqueo selectivo por parte de los inhibidores de PARP para mantener la integridad genómica. Además, los datos en el cáncer de ovario seroso han indicado que los tumores que surgen en un paciente sin BRCA que tiene una deficiencia de recombinación homóloga también podrían aumentar la sensibilidad de las células tumorales a los inhibidores de PARP.

Los inhibidores de PARP (PARPi) son sintéticamente letales para las células tumorales con deficiencia de recombinación homóloga (HRD). HRD conduce a un fenotipo común de pérdida de heterocigosidad (LOH) en todo el genoma. Un análisis reciente de la parte 1 de ARIEL2 en el ensayo de cáncer de ovario sensible al platino encontró que las pacientes con mutación BRCA somática o de línea germinal o BRCA de tipo salvaje con LOH alto tenían una supervivencia libre de progresión más prolongada y mejores respuestas con el tratamiento con rucaparib que las pacientes con BRCA de tipo salvaje y baja LOH.(7)

La justificación de este ensayo actual se basa en similitudes clínicas y genómicas significativas de USC y carcinomas epiteliales de ovario.(1,2,4) Actualmente, el tratamiento para USC en estadio III y IV produce aproximadamente una supervivencia del 20 % al 30 % a los 2 años y una supervivencia del 10 % al 20 % a los 3 a 5 años posteriores al diagnóstico con la terapia estándar actual de quimioterapia +/-radiación según los sitios de la enfermedad. en la estadificación/reducción quirúrgica. Además, no existe una terapia de segunda línea exitosa para pacientes con USC recurrente y no hay ensayos clínicos disponibles para pacientes con enfermedad recurrente. Dados los hallazgos más recientes del ensayo multinacional de fase 3 NOVA en mujeres con cáncer de ovario recurrente sensible al platino, Niraparib prolongó significativamente la mediana de supervivencia libre de progresión, independientemente de la presencia o ausencia de una mutación BRCA de línea germinal o la presencia/ ausencia de deficiencia recombinante homóloga.(6) Los investigadores plantean la hipótesis de que las pacientes que reciben niraparib de mantenimiento además de la terapia estándar para USC pueden conducir a una mejor supervivencia libre de progresión en mujeres con reducción subóptima en estadio III, estadio IV y USC recurrente sensible al platino. Los investigadores plantean la hipótesis de que este tratamiento será bien tolerado en este grupo de pacientes.