Underhållsförsök med Niraparib - Seröst livmoderkarcinom

Uterus seröst karcinom (USC) står för upp till 40 % av livmodercancerrelaterade dödsfall. I motsats till den vanligare endometrioidhistologin är USC mer benägna att uppträda i framskridet stadium och har en sämre prognos. USC härmar det vanligaste serösa karcinomet i äggstockarna och har hög sannolikhet för nodal och intraperitoneal spridning. Vidare har studier indikerat att USC har en hög frekvens av somatiska TP53-mutationer, könslinje-BRCA1-mutationer och mutationer inom Fanconi Anemia - BRCA-vägen. Data stödjer USC-föreningen med ärftlig bröst- och äggstockscancer, som huvudsakligen innehåller mutationer i DNA-reparationsgener. Ungefär 5 % av kvinnorna med USC har mutationer i könsceller i tre olika tumörsuppressorgener inklusive BRCA1, CHEK2 och TP53.(1,2) Cancer Genome Atlas Research-nätverket rapporterade 4 grupper av endometrietumörer baserade på integrerade genomiska data - inklusive en ny POLE-subtyp i 10% endometrietumörer. Patienter med serös livmodercancer delade många liknande egenskaper med basalliknande bröstcancer och höggradig serös äggstockscancer, vilket tyder på en korrelation med "BRCAness".(3)

Med tanke på "BRCAness" av USC, noterades nyligen multicenter prospektiv kohortstudie av 1083 kvinnor med BRCA1- och BRCA2-mutationer som genomgick riskreducerande salpingo-ooforektomi (RRSO) utan hysterektomi att ha ökat seröst/seröstliknande endometriekarcinom om de hade BRCA1-mutationer .(4) Studien rekommenderade att överväga denna risk för livmodercancer när man diskuterar fördelarna och riskerna med hysterektomi vid tidpunkten för RRSO hos BRCA1-kvinnor. Detta stöder ytterligare de höga mutationsfrekvenserna som noteras bland USC-patienter. En nyligen genomförd systematisk översyn och metaanalys stöder uppfattningen att USC är en del av BRCA 1/2-associerade tumörer. Dessutom stöder denna analys att kvinnor med USC bör erbjudas screening för mutationer i könsceller när det finns en positiv familjehistoria av maligniteter associerade med ärftligt bröst- och äggstockscancersyndrom (HBOCS).(5) Dessutom rapporterade Cancer Genome Atlas Research-nätverket 4 grupper av endometrietumörer baserade på integrerade genomiska data - inklusive en ny POLE-subtyp i 10% endometrietumörer. Patienter med serös livmodercancer delade många liknande egenskaper med basalliknande bröstcancer och höggradig serös äggstockscancer, vilket tyder på en korrelation med "BRCAness".(3)

Poly(ADP-ribos)-polymeraser (PARP1 och PARP2) spelar en viktig roll vid DNA-reparation. Vid bildandet av DNA-brott binder PARP i slutet av trasiga DNA-strängar och hjälper till med DNA-reparation av skada. Hypotesen är att behandling med PARP-hämmare kommer att möjliggöra dödandet av en delmängd av cancerceller med brister i DNA-reparationsvägar. Till exempel kommer en tumör som hyser en BRCA- eller homolog rekombinationsgenmutation att ha selektiv blockering av PARP-hämmare för att upprätthålla genomisk integritet. Dessutom har data från serös äggstockscancer indikerat att tumörer som uppstår hos en icke-BRCA-patient som har en homolog rekombinationsbrist också kan öka tumörcellernas känslighet för PARP-hämmare.

PARP-hämmare (PARPi) är syntetiskt dödliga för tumörceller med homolog rekombinationsbrist (HRD). HRD leder till en vanlig fenotyp av genomomfattande förlust av heterozygositet (LOH). Ny analys av ARIEL2 del 1 i studien med platinakänslig äggstockscancer fann att patienter med könsceller eller somatisk BRCA-mutation eller vildtyps-BRCA med hög LOH hade längre progressionsfri överlevnad och förbättrade svar med rucaparib-behandling än patienter med vildtyp-BRCA och låg LOH.(7)

Skälen för denna aktuella studie är baserad på betydande kliniska och genomiska likheter mellan USC och epiteliala ovariekarcinom.(1,2,4) För närvarande ger behandlingen för steg III och IV USC cirka 20-30% överlevnad efter 2 år och 10%-20% överlevnad 3-5 år efter diagnos med nuvarande standardterapi av kemoterapi +/-strålning beroende på sjukdomsställena vid kirurgisk iscensättning/debulking. Dessutom finns det ingen framgångsrik andrahandsterapi för patienter med återkommande USC och inga tillgängliga kliniska prövningar för patienter med återkommande sjukdom. Givet de senaste resultaten av den multinationella, fas 3 NOVA-studien på kvinnor med platinakänslig, återkommande äggstockscancer, förlängde Niraparib signifikant medianprogressionsfria överlevnad - oavsett närvaro eller frånvaro av en könscells-BRCA-mutation eller närvaro/ frånvaro av en homolog rekombinant brist.(6) Utredarna antar att patienter som får Niraparib underhåll utöver standardbehandling för USC kan leda till förbättrad progressionsfri överlevnad hos kvinnor med suboptimalt debulked stadium III, stadium IV och platinakänsligt återkommande USC. Utredarna antar att denna behandling kommer att tolereras väl av denna patientgrupp.