Zkouška údržby s niraparibem – serózním karcinomem dělohy

Serózní karcinom dělohy (USC) představuje až 40 % úmrtí souvisejících s rakovinou endometria. Na rozdíl od častější endometrioidní histologie je USC pravděpodobnější v pokročilém stadiu a má horší prognózu. USC napodobuje nejběžnější serózní karcinom vaječníků a má vysokou pravděpodobnost nodálního a intraperitoneálního šíření. Studie dále ukázaly, že USC skrývá vysokou frekvenci somatických mutací TP53, zárodečných mutací BRCA1 a mutací v dráze Fanconiho anémie - BRCA. Data podporují asociaci USC s dědičnou rakovinou prsu a vaječníků, která v podstatě obsahuje mutace v genech pro opravu DNA. Přibližně 5 % žen s USC má zárodečné mutace ve 3 různých tumor supresorových genech včetně BRCA1, CHEK2 a TP53.(1,2) Síť Cancer Genome Atlas Research oznámila 4 skupiny endometriálních nádorů na základě integrovaných genomických dat – včetně nového POLE podtypu u 10 % endometriálních nádorů. Pacientky se serózními karcinomy dělohy sdílely mnoho podobných charakteristik s bazálním karcinomem prsu a vysokým stupněm serózního karcinomu vaječníků, což naznačuje korelaci s „BRCAness“.(3)

Vzhledem k „BRCAness“ USC, nedávná multicentrická prospektivní kohortová studie 1083 žen s mutacemi BRCA1 a BRCA2, které podstoupily riziko snižující salpingo-ooforektomie (RRSO) bez hysterektomie, měly zvýšený serózní/serózně podobný karcinom endometria, pokud měly mutaci BRCA1. .(4) Studie doporučila zvážit toto riziko rakoviny dělohy při diskuzi o výhodách a rizicích hysterektomie v době RRSO u žen BRCA1. To dále podporuje vysokou míru mutací zaznamenanou u pacientů s USC. Nedávný systematický přehled a metaanalýza podporují názor, že USC je součástí nádorů spojených s BRCA 1/2. Tato analýza dále podporuje, že ženám s USC by měl být nabídnut screening zárodečných mutací, pokud existuje pozitivní rodinná anamnéza malignit spojených s hereditárním syndromem rakoviny prsu a vaječníků (HBOCS).(5) Kromě toho síť Cancer Genome Atlas Research oznámila 4 skupiny endometriálních nádorů na základě integrovaných genomických dat – včetně nového POLE podtypu u 10 % endometriálních nádorů. Pacientky se serózními karcinomy dělohy sdílely mnoho podobných charakteristik s bazálním karcinomem prsu a vysokým stupněm serózního karcinomu vaječníků, což naznačuje korelaci s „BRCAness“.(3)

Poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP1 a PARP2) hrají důležitou roli při opravě DNA. Po vytvoření zlomů DNA se PARP váže na konec přerušených řetězců DNA a pomáhá při opravě poškození DNA. Hypotézou je, že léčba inhibitory PARP umožní zabití podskupiny rakovinných buněk s nedostatky v drahách opravy DNA. Například nádor nesoucí genovou mutaci BRCA nebo homologní rekombinace bude mít selektivní blokádu inhibitory PARP, aby byla zachována genomová integrita. Kromě toho údaje o serózní rakovině vaječníků ukázaly, že nádory vznikající u pacientů bez BRCA, kteří mají deficit homologní rekombinace, by také mohly zvýšit citlivost nádorových buněk na inhibitory PARP.

Inhibitory PARP (PARPi) jsou synteticky letální pro nádorové buňky s deficitem homologní rekombinace (HRD). HRD vede ke společnému fenotypu celogenomové ztráty heterozygotnosti (LOH). Nedávná analýza ARIEL2 části 1 ve studii rakoviny vaječníků citlivé na platinu zjistila, že pacientky se zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA nebo divokým typem BRCA s vysokým LOH měly delší přežití bez progrese a zlepšené odpovědi na léčbu rukaparibem než pacientky s divokým typem BRCA a nízké LOH. (7)

Odůvodnění této současné studie je založeno na významných klinických a genomických podobnostech USC a epiteliálních ovariálních karcinomů.(1,2,4) V současné době léčba stadia III a IV USC poskytuje přibližně 20-30% přežití za 2 roky a 10%-20% přežití za 3-5 let po diagnóze se současnou standardní terapií chemoterapie +/-radiace v závislosti na místě onemocnění při chirurgickém stagingu/debulkingu. Kromě toho neexistuje žádná úspěšná terapie druhé linie pro pacienty s recidivujícím USC a žádné dostupné klinické studie pro pacienty s recidivujícím onemocněním. Vzhledem k nejnovějším zjištěním mezinárodní studie fáze 3 NOVA u žen s recidivujícím karcinomem vaječníků citlivým na platinu prodloužil Niraparib významně medián přežití bez progrese – bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost zárodečné mutace BRCA nebo přítomnost/ nepřítomnost homologního rekombinantního deficitu.(6) Vyšetřovatelé předpokládají, že pacienti užívající udržovací léčbu Niraparibem navíc ke standardní léčbě USC mohou vést ke zlepšení přežití bez progrese u žen se suboptimálně zmenšeným stadiem III, stadiem IV a rekurentním USC citlivým na platinu. Výzkumníci předpokládají, že tato léčba bude u této skupiny pacientů dobře tolerována.