Utprøving av vedlikehold med Niraparib - livmorserøst karsinom

Serøst livmorkarsinom (USC) står for opptil 40 % av dødsfall relatert til endometriekreft. I motsetning til den mer vanlige endometrioid histologien, er USC mer sannsynlig å presentere i avansert stadium og har en dårligere prognose. USC etterligner det vanligste serøse karsinomet i eggstokken og har høy sannsynlighet for nodal og intraperitoneal spredning. Videre har studier indikert at USC har en høy frekvens av somatiske TP53-mutasjoner, bakterielinje-BRCA1-mutasjoner og mutasjoner innenfor Fanconi Anemia - BRCA-veien. Data støtter USC-foreningen med arvelig bryst- og eggstokkreft, som i hovedsak inneholder mutasjoner i DNA-reparasjonsgener. Omtrent 5 % av kvinnene med USC har kimlinjemutasjoner i 3 forskjellige tumorsuppressorgener inkludert BRCA1, CHEK2 og TP53.(1,2) Cancer Genome Atlas Research-nettverket rapporterte 4 grupper av endometrietumorer basert på integrerte genomiske data - inkludert en ny POLE-subtype i 10% endometrietumorer. Pasienter med serøs livmorkreft delte mange lignende egenskaper med basallignende brystkreft og høygradig serøs eggstokkreft, noe som tyder på en korrelasjon med "BRCAness".(3)

Gitt "BRCAness" av USC, ble nylig multisenter prospektiv kohortstudie av 1083 kvinner med BRCA1- og BRCA2-mutasjoner som gjennomgikk risikoreduserende salpingo-ooforektomi (RRSO) uten hysterektomi registrert å ha økt serøst/serøstlignende endometriekarsinom hvis de hadde BRCA1-mutasjoner .(4) Studien anbefalte å vurdere denne risikoen for livmorkreft når man diskuterer fordeler og risikoer ved hysterektomi på tidspunktet for RRSO hos BRCA1-kvinner. Dette støtter ytterligere de høye mutasjonsratene som er notert blant USC-pasienter. En nylig systematisk oversikt og metaanalyse støtter oppfatningen om at USC er en komponent av BRCA 1/2-assosierte svulster. Videre støtter denne analysen at kvinner med USC bør tilbys screening for kimlinjemutasjoner når det er en positiv familiehistorie med maligniteter assosiert med arvelig bryst- og eggstokkreftsyndrom (HBOCS).(5) Videre rapporterte Cancer Genome Atlas Research-nettverket 4 grupper av endometrietumorer basert på integrerte genomiske data - inkludert en ny POLE-subtype i 10% endometrietumorer. Pasienter med serøs livmorkreft delte mange lignende egenskaper med basallignende brystkreft og høygradig serøs eggstokkreft, noe som tyder på en korrelasjon med "BRCAness".(3)

Poly(ADP-ribose) polymeraser (PARP1 og PARP2) spiller en viktig rolle i DNA-reparasjon. Ved dannelse av DNA-brudd binder PARP seg på slutten av ødelagte DNA-tråder og hjelper til med DNA-reparasjon av skade. Hypotesen er at behandling med PARP-hemmere vil tillate dreping av en undergruppe av kreftceller med mangler i DNA-reparasjonsveier. For eksempel vil en svulst som huser en BRCA- eller homolog rekombinasjonsgenmutasjon ha selektiv blokkering av PARP-hemmere for å opprettholde genomisk integritet. Videre har dataene for serøs eggstokkreft indikert at svulster som oppstår hos en ikke-BRCA-pasient som har en homolog rekombinasjonsmangel, også kan øke tumorcellefølsomheten overfor PARP-hemmere.

PARP-hemmere (PARPi) er syntetisk dødelige for tumorceller med homolog rekombinasjonsmangel (HRD). HRD fører til vanlig fenotype av genomomfattende tap av heterozygositet (LOH). Nylig analyse av ARIEL2 del 1 i platinasensitiv eggstokkreftstudie fant at pasienter med kimlinje eller somatisk BRCA-mutasjon eller villtype BRCA med høy LOH hadde lengre progresjonsfri overlevelse og forbedret respons med rucaparib-behandling enn pasienter med villtype BRCA. og lav LOH.(7)

Begrunnelsen for denne nåværende studien er basert på betydelige kliniske og genomiske likheter mellom USC og epiteliale ovariekarsinomer.(1,2,4) For tiden gir behandlingen for stadium III og IV USC omtrent 20-30 % overlevelse ved 2 år og 10 %-20 % overlevelse 3-5 år etter diagnose med gjeldende standardbehandling av kjemoterapi +/- stråling avhengig av sykdomsstedene ved kirurgisk iscenesettelse/debulking. Videre er det ingen vellykket andrelinjebehandling for pasienter med tilbakevendende USC og ingen tilgjengelige kliniske studier for pasienter med tilbakevendende sykdom. Gitt de siste funnene fra den multinasjonale, fase 3 NOVA-studien hos kvinner med platinasensitiv, tilbakevendende eggstokkreft, forlenget Niraparib den mediane progresjonsfrie overlevelsen signifikant - uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av en kimlinje-BRCA-mutasjon eller tilstedeværelse/ fravær av en homolog rekombinant mangel.(6) Etterforskerne antar at pasienter som får Niraparib-vedlikehold i tillegg til standardbehandling for USC kan føre til forbedret progresjonsfri overlevelse hos kvinner med suboptimalt debulket stadium III, stadium IV og platinasensitiv tilbakevendende USC. Etterforskerne antar at denne behandlingen vil bli godt tolerert hos denne pasientgruppen.