Proef van onderhoud met niraparib - baarmoedersereus carcinoom

Baarmoedersereus carcinoom (USC) is verantwoordelijk voor tot 40% van de sterfgevallen als gevolg van endometriumkanker. In tegenstelling tot de meer gebruikelijke endometrioïde histologie, is de kans groter dat USC zich in een vergevorderd stadium presenteert en een slechtere prognose heeft. USC bootst het meest voorkomende sereuze carcinoom van de eierstok na en heeft een grote kans op nodale en intraperitoneale verspreiding. Bovendien hebben onderzoeken aangetoond dat USC een hoge frequentie van somatische TP53-mutaties, BRCA1-mutaties in de kiembaan en mutaties binnen de Fanconi-anemie - BRCA-route herbergt. Gegevens ondersteunen de USC-associatie met erfelijke borst- en eierstokkanker, die in wezen mutaties herbergt in DNA-reparatiegenen. Ongeveer 5% van de vrouwen met USC heeft kiemlijnmutaties in 3 verschillende tumorsuppressorgenen, waaronder BRCA1, CHEK2 en TP53.(1,2) Het Cancer Genome Atlas Research-netwerk rapporteerde 4 groepen endometriumtumoren op basis van geïntegreerde genomische gegevens - waaronder een nieuw POLE-subtype in 10% endometriumtumoren. Patiënten met uteriene sereuze kankers deelden veel vergelijkbare kenmerken met basaalachtige borst- en hooggradige sereuze ovariumkankers, wat een verband suggereert met "BRCAness".(3)

Gezien de "BRCAness" van USC, werd in een recente multicenter prospectieve cohortstudie van 1083 vrouwen met BRCA1- en BRCA2-mutaties die risicoverlagende salpingo-ovariëctomieën (RRSO) zonder hysterectomie ondergingen, een verhoogd sereus/sereus-achtig endometriumcarcinoom vastgesteld als ze BRCA1-mutaties hadden .(4) De studie adviseerde om dit risico op baarmoederkanker in overweging te nemen bij het bespreken van de voordelen en risico's van hysterectomie ten tijde van RRSO bij BRCA1-vrouwen. Dit ondersteunt verder de hoge aantallen mutaties die worden opgemerkt bij USC-patiënten. Een recente systematische review en meta-analyse ondersteunen de opvatting dat USC een onderdeel is van BRCA 1/2-geassocieerde tumoren. Bovendien ondersteunt deze analyse dat vrouwen met USC screening op kiembaanmutaties moeten krijgen wanneer er een positieve familiegeschiedenis is van maligniteiten geassocieerd met erfelijk borst- en eierstokkankersyndroom (HBOCS).(5) Bovendien rapporteerde het Cancer Genome Atlas Research-netwerk 4 groepen endometriumtumoren op basis van geïntegreerde genomische gegevens - waaronder een nieuw POLE-subtype in 10% endometriumtumoren. Patiënten met uteriene sereuze kankers deelden veel vergelijkbare kenmerken met basaalachtige borst- en hooggradige sereuze ovariumkankers, wat een verband suggereert met "BRCAness".(3)

Poly(ADP-ribose)polymerasen (PARP1 en PARP2) spelen een belangrijke rol bij DNA-herstel. Bij de vorming van DNA-breuken bindt PARP zich aan het einde van gebroken DNA-strengen en helpt het bij DNA-herstel van schade. De hypothese is dat behandeling met PARP-remmers het doden van een subset van kankercellen met tekortkomingen in DNA-herstelroutes mogelijk maakt. Een tumor die bijvoorbeeld een BRCA- of homologe recombinatie-genmutatie herbergt, zal selectief worden geblokkeerd door PARP-remmers om de genomische integriteit te behouden. Bovendien hebben de gegevens bij sereuze eierstokkanker aangetoond dat tumoren die ontstaan ​​bij een niet-BRCA-patiënt met een homologe recombinatiedeficiëntie ook de gevoeligheid van tumorcellen voor PARP-remmers kunnen verhogen.

PARP-remmers (PARPi) zijn synthetisch dodelijk voor tumorcellen met homologe recombinatiedeficiëntie (HRD). HRD leidt tot gemeenschappelijk fenotype van genoombreed verlies van heterozygositeit (LOH). Recente analyse van de ARIEL2 deel 1 in platina-gevoelige ovariumcarcinoomstudie wees uit dat patiënten met een kiemlijn- of somatische BRCA-mutatie of wildtype BRCA met hoge LOH een langere progressievrije overleving en verbeterde respons hadden met behandeling met rucaparib dan patiënten met wildtype BRCA en lage LOH.(7)

De grondgedachte voor dit huidige onderzoek is gebaseerd op significante klinische en genomische overeenkomsten van USC en epitheliale ovariumcarcinomen.(1,2,4) Momenteel levert de behandeling voor stadium III en IV USC ongeveer 20-30% overleving na 2 jaar en 10%-20% overleving na 3-5 jaar na diagnose op met de huidige standaardtherapie van chemotherapie +/- bestraling, afhankelijk van de plaats van de ziekte bij chirurgische stadiëring/debulking. Bovendien is er geen succesvolle tweedelijnstherapie voor patiënten met recidiverende USC en zijn er geen beschikbare klinische onderzoeken voor patiënten met recidiverende ziekte. Gezien de meest recente bevindingen van de multinationale, fase 3 NOVA-studie bij vrouwen met platinagevoelige, recidiverende eierstokkanker, verlengde niraparib significant de mediane progressievrije overleving – ongeacht de aan- of afwezigheid van een kiembaan-BRCA-mutatie of de aanwezigheid/ afwezigheid van een homologe recombinante deficiëntie.(6) De onderzoekers veronderstellen dat patiënten die Niraparib-onderhoudsbehandeling krijgen naast de standaardtherapie voor USC, kunnen leiden tot een verbeterde progressievrije overleving bij vrouwen met suboptimaal debulk stadium III, stadium IV en platinagevoelige recidiverende USC. De onderzoekers veronderstellen dat deze behandeling goed verdragen zal worden door deze groep patiënten.