Prova di mantenimento con Niraparib - Carcinoma sieroso uterino

Il carcinoma sieroso uterino (USC) rappresenta fino al 40% dei decessi correlati al cancro dell'endometrio. Contrariamente all'istologia endometrioide più comune, è più probabile che l'USC si presenti in uno stadio avanzato e abbia una prognosi peggiore. USC imita il carcinoma sieroso più comune dell'ovaio e ha un'alta probabilità di diffusione linfonodale e intraperitoneale. Inoltre, gli studi hanno indicato che USC ospita un'alta frequenza di mutazioni somatiche TP53, mutazioni BRCA1 della linea germinale e mutazioni all'interno della via dell'anemia di Fanconi - BRCA. I dati supportano l'associazione dell'USC con il cancro ereditario al seno e alle ovaie, che ospita essenzialmente mutazioni nei geni di riparazione del DNA. Circa il 5% delle donne con USC presenta mutazioni germinali in 3 diversi geni oncosoppressori tra cui BRCA1, CHEK2 e TP53.(1,2) La rete Cancer Genome Atlas Research ha riportato 4 gruppi di tumori endometriali basati su dati genomici integrati, incluso un nuovo sottotipo POLE nel 10% dei tumori endometriali. Le pazienti con tumori sierosi dell'utero condividevano molte caratteristiche simili con i tumori basali della mammella e dell'ovaio sieroso di alto grado, suggerendo una correlazione con "BRCAness".(3)

Dato il "BRCAness" di USC, un recente studio prospettico multicentrico di coorte su 1083 donne con mutazioni BRCA1 e BRCA2 sottoposte a salpingo-ooforectomia (RRSO) senza isterectomia con riduzione del rischio è stato notato per avere un aumento del carcinoma endometriale sieroso / sieroso se presentavano mutazioni BRCA1 .(4) Lo studio ha raccomandato di considerare questo rischio di cancro uterino quando si discutono i vantaggi ei rischi dell'isterectomia al momento della RRSO nelle donne BRCA1. Ciò supporta ulteriormente gli alti tassi di mutazioni osservati tra i pazienti con USC. Una recente revisione sistematica e meta-analisi supportano l'opinione che l'USC sia un componente dei tumori associati a BRCA 1/2. Inoltre, questa analisi sostiene che alle donne con USC dovrebbe essere offerto lo screening per le mutazioni germinali quando c'è una storia familiare positiva di tumori maligni associati alla sindrome ereditaria del cancro al seno e alle ovaie (HBOCS).(5) Inoltre, la rete Cancer Genome Atlas Research ha segnalato 4 gruppi di tumori endometriali basati su dati genomici integrati, incluso un nuovo sottotipo POLE nel 10% dei tumori endometriali. Le pazienti con tumori sierosi dell'utero condividevano molte caratteristiche simili con i tumori basali della mammella e dell'ovaio sieroso di alto grado, suggerendo una correlazione con "BRCAness".(3)

Le poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP1 e PARP2) svolgono un ruolo importante nella riparazione del DNA. Dopo la formazione di rotture del DNA, PARP si lega all'estremità dei filamenti di DNA rotti aiutando nella riparazione del DNA del danno. L'ipotesi è che il trattamento con inibitori di PARP consentirà l'uccisione di un sottoinsieme di cellule tumorali con carenze nei percorsi di riparazione del DNA. Ad esempio, un tumore che ospita una mutazione del gene BRCA o di ricombinazione omologa avrà un blocco selettivo da parte degli inibitori di PARP per mantenere l'integrità genomica. Inoltre, i dati nel carcinoma ovarico sieroso hanno indicato che i tumori che insorgono in un paziente non BRCA che presenta un deficit di ricombinazione omologa potrebbero anche aumentare la sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori di PARP.

Gli inibitori di PARP (PARPi) sono sinteticamente letali per le cellule tumorali con deficit di ricombinazione omologa (HRD). L'HRD porta a un fenotipo comune di perdita di eterozigosi (LOH) a livello del genoma. Una recente analisi della parte 1 di ARIEL2 nello studio sul carcinoma ovarico sensibile al platino ha rilevato che le pazienti con mutazione BRCA germinale o somatica o BRCA wild-type con LOH elevata avevano una sopravvivenza libera da progressione più lunga e risposte migliori con il trattamento con rucaparib rispetto alle pazienti con BRCA wild-type e basso LOH.(7)

La logica di questo studio in corso si basa su significative somiglianze cliniche e genomiche di USC e carcinomi ovarici epiteliali.(1,2,4) Attualmente il trattamento per USC in stadio III e IV produce circa il 20-30% di sopravvivenza a 2 anni e il 10%-20% di sopravvivenza a 3-5 anni dopo la diagnosi con l'attuale terapia standard di chemioterapia +/- radiazioni a seconda delle sedi della malattia alla stadiazione chirurgica/debulking. Inoltre, non esiste una terapia di seconda linea di successo per i pazienti con USC ricorrente e non sono disponibili studi clinici per i pazienti con malattia ricorrente. Dati i risultati più recenti dello studio multinazionale di fase 3 NOVA in donne con carcinoma ovarico ricorrente sensibile al platino, niraparib ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione mediana, indipendentemente dalla presenza o assenza di una mutazione BRCA della linea germinale o dalla presenza/ assenza di un deficit ricombinante omologo.(6) I ricercatori ipotizzano che i pazienti che ricevono il mantenimento con Niraparib in aggiunta alla terapia standard per l'USC possano portare a una migliore sopravvivenza libera da progressione nelle donne con USC ricorrente di stadio III, stadio IV e sensibile al platino. I ricercatori ipotizzano che questo trattamento sarà ben tollerato in questo gruppo di pazienti.