A Niraparib-Méh Serous Carcinoma kezelésének vizsgálata

A méh savós karcinóma (USC) a méhnyálkahártya-rák okozta halálozások akár 40%-áért felelős. A gyakoribb endometrioid hisztológiával ellentétben az USC nagyobb valószínűséggel jelenik meg előrehaladott stádiumban, és rosszabb a prognózisa. Az USC a petefészek leggyakoribb savós karcinómáját utánozza, és nagy a valószínűsége a csomóponti és intraperitoneális terjedésnek. Ezenkívül a tanulmányok kimutatták, hogy az USC nagy gyakorisággal hordozza a szomatikus TP53 mutációkat, a csíravonal BRCA1 mutációit és a Fanconi Anémia - BRCA útvonalon belüli mutációkat. Az adatok alátámasztják az USC összefüggést az örökletes emlő- és petefészekrákkal, amelyek lényegében mutációkat hordoznak a DNS-javító génekben. Az USC-ben szenvedő nők körülbelül 5%-ának van csíravonali mutációja 3 különböző tumorszuppresszor génben, beleértve a BRCA1-et, a CHEK2-t és a TP53-at.(1,2) A Cancer Genome Atlas Research hálózat 4 méhnyálkahártya-daganat-csoportról számolt be integrált genomiális adatok alapján – köztük egy új POLE-altípust a méhnyálkahártya daganatok 10%-ában. A méh savós rákban szenvedő betegek sok hasonló tulajdonságot mutattak a bazális emlőrákhoz és a magas fokú savós petefészekrákhoz, ami összefüggésre utal a "BRCAness"-vel (3).

Tekintettel az USC "BRCA-sságára", a közelmúltban végzett többközpontú, prospektív kohorsz-vizsgálatban 1083, BRCA1 és BRCA2 mutációval rendelkező, méheltávolítás nélküli salpingo-oophorectomián (RRSO) átesett nő bevonásával megállapították, hogy fokozott savós/savós méhnyálkahártya-karcinómát mutattak ki, ha BRCA1 mutációt hordoztak. .(4) A tanulmány azt javasolta, hogy vegyék figyelembe a méhrák kockázatát, amikor megvitatják a méheltávolítás előnyeit és kockázatait a BRCA1-es nőknél az RRSO idején. Ez tovább támasztja az USC-betegek körében megfigyelt magas mutációk arányát. Egy közelmúltbeli szisztematikus áttekintés és metaanalízis alátámasztja azt a nézetet, hogy az USC a BRCA 1/2-asszociált daganatok összetevője. Ezen túlmenően ez az elemzés alátámasztja, hogy az USC-ben szenvedő nőknek fel kell ajánlani a csíravonal-mutációk szűrését, ha a családban pozitív, örökletes emlő- és petefészekrák-szindrómával (HBOCS) kapcsolatos rosszindulatú daganatok szerepelnek (5). Ezenkívül a Cancer Genome Atlas Research hálózat 4 méhnyálkahártya-daganat-csoportról számolt be integrált genomiális adatok alapján – köztük egy új POLE-altípust a méhnyálkahártya daganatok 10%-ában. A méh savós rákban szenvedő betegek sok hasonló tulajdonságot mutattak a bazális emlőrákhoz és a magas fokú savós petefészekrákhoz, ami összefüggésre utal a "BRCAness"-vel (3).

A poli(ADP-ribóz) polimerázok (PARP1 és PARP2) fontos szerepet játszanak a DNS-javításban. A DNS-törések kialakulásakor a PARP a törött DNS-szálak végén kötődik, segítve a DNS-károsodás helyreállítását. A hipotézis az, hogy a PARP-gátlókkal történő kezelés lehetővé teszi a rákos sejtek egy részhalmazának elpusztítását, amelyekben hiányosak a DNS-javító útvonalak. Például egy BRCA vagy homológ rekombinációs génmutációt hordozó daganatot PARP-inhibitorok szelektíven blokkolják a genomi integritás megőrzése érdekében. Ezenkívül a savós petefészekrákra vonatkozó adatok azt mutatják, hogy a homológ rekombinációs hiányban szenvedő, nem BRCA-ban szenvedő betegekben kialakuló daganatok szintén fokozhatják a tumorsejtek PARP-gátlókkal szembeni érzékenységét.

A PARP-inhibitorok (PARPi) szintetikusan halálosak a homológ rekombinációs hiányos (HRD) tumorsejtekre. A HRD a heterozigótaság (LOH) genomszintű elvesztésének gyakori fenotípusához vezet. Az ARIEL2 1. részének legújabb elemzése platinaérzékeny petefészekrákos vizsgálatban azt találta, hogy a csíravonal- vagy szomatikus BRCA-mutációban vagy a magas LOH-t mutató vad típusú BRCA-ban szenvedő betegeknél hosszabb volt a progressziómentes túlélés és jobb válaszreakciók rucaparib-kezeléssel, mint a vad típusú BRCA-ban szenvedő betegek. és alacsony LOH.(7)

A jelenlegi vizsgálat indoklása az USC és az epiteliális petefészekrák jelentős klinikai és genomikai hasonlóságán alapul.(1,2,4) Jelenleg a III. és IV. stádiumú USC kezelése körülbelül 20-30%-os túlélést ad 2 év múlva, és 10%-20%-os túlélést a diagnózis utáni 3-5 évvel a jelenlegi standard kemoterápia +/-sugárzás mellett a betegség helyétől függően. sebészeti staging/debulkingnál. Ezenkívül nincs sikeres második vonalbeli terápia a visszatérő USC-ben szenvedő betegek számára, és nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok a visszatérő betegségben szenvedő betegek számára. Tekintettel a platinaérzékeny, visszatérő petefészekrákban szenvedő nőkön végzett többnemzetiségű, 3. fázisú NOVA-vizsgálat legújabb eredményeire, a Niraparib jelentősen meghosszabbította a medián progressziómentes túlélést – függetlenül a csíravonal BRCA mutáció jelenlététől vagy hiányától, vagy homológ rekombináns hiány hiánya.(6) A kutatók azt feltételezik, hogy a Niraparib-kezelésben részesülő betegek a standard USC terápia mellett a progressziómentes túlélés javulását eredményezhetik azoknál a nőknél, akiknél szuboptimálisan debulált III., IV. stádium és platinaérzékeny visszatérő USC. A kutatók azt feltételezik, hogy ez a kezelés jól tolerálható lesz ebben a betegcsoportban.