Vedligeholdelsesforsøg med Niraparib - serøst livmoderkarcinom

Uterin serøst carcinom (USC) tegner sig for op til 40 % af endometriecancer-relaterede dødsfald. I modsætning til den mere almindelige endometrioid histologi er USC mere tilbøjelig til at præsentere i fremskreden stadium og har en dårligere prognose. USC efterligner det mest almindelige serøse karcinom i æggestokkene og har høj sandsynlighed for nodal og intraperitoneal spredning. Desuden har undersøgelser vist, at USC rummer en høj frekvens af somatiske TP53-mutationer, kimlinje-BRCA1-mutationer og mutationer inden for Fanconi Anæmi - BRCA-vejen. Data understøtter USC-foreningen med arvelig bryst- og æggestokkræft, der i det væsentlige rummer mutationer i DNA-reparationsgener. Cirka 5 % af kvinder med USC har kimlinjemutationer i 3 forskellige tumorsuppressorgener inklusive BRCA1, CHEK2 og TP53.(1,2) Cancer Genome Atlas Research-netværket rapporterede 4 grupper af endometrietumorer baseret på integrerede genomiske data - inklusive en ny POLE-undertype i 10% endometrietumorer. Patienter med serøs livmoderkræft delte mange lignende karakteristika med basallignende brystkræft og højgradig serøs ovariecancer, hvilket tyder på en sammenhæng med "BRCAness".(3)

I betragtning af USC's "BRCAness" blev nyligt multicenter prospektivt kohortestudie af 1083 kvinder med BRCA1- og BRCA2-mutationer, der gennemgik risikoreducerende salpingo-oophorektomier (RRSO) uden hysterektomi, noteret for at have øget serøst/serøst-lignende endometriekarcinom, hvis de havde BRCA1-mutationer .(4) Undersøgelsen anbefalede at overveje denne risiko for livmoderkræft, når man diskuterer fordele og risici ved hysterektomi på tidspunktet for RRSO hos BRCA1-kvinder. Dette understøtter yderligere de høje mutationsrater blandt USC-patienter. En nylig systematisk gennemgang og meta-analyse understøtter det synspunkt, at USC er en del af BRCA 1/2-associerede tumorer. Desuden understøtter denne analyse, at kvinder med USC bør tilbydes screening for kimlinjemutationer, når der er en positiv familiehistorie med maligniteter forbundet med arveligt bryst- og ovariecancersyndrom (HBOCS).(5). Endvidere rapporterede Cancer Genome Atlas Research-netværket 4 grupper af endometrietumorer baseret på integrerede genomiske data - inklusive en ny POLE-undertype i 10% endometrietumorer. Patienter med serøs livmoderkræft delte mange lignende karakteristika med basallignende brystkræft og højgradig serøs ovariecancer, hvilket tyder på en sammenhæng med "BRCAness".(3)

Poly(ADP-ribose) polymeraser (PARP1 og PARP2) spiller en vigtig rolle i DNA-reparation. Ved dannelse af DNA-brud binder PARP for enden af ​​knækkede DNA-strenge, hvilket hjælper med DNA-reparation af skader. Hypotesen er, at behandling med PARP-hæmmere vil tillade drab af en undergruppe af kræftceller med mangler i DNA-reparationsveje. For eksempel vil en tumor, der huser en BRCA- eller homolog rekombinationsgenmutation, have selektiv blokering af PARP-hæmmere for at opretholde genomisk integritet. Endvidere har dataene for serøs ovariecancer indikeret, at tumorer, der opstår i en ikke-BRCA-patient, som har en homolog rekombinationsmangel, også kan øge tumorcellefølsomheden over for PARP-hæmmere.

PARP-hæmmere (PARPi) er syntetisk dødelige for tumorceller med homolog rekombinationsmangel (HRD). HRD fører til almindelig fænotype af genomomfattende tab af heterozygositet (LOH). Nylig analyse af ARIEL2 del 1 i platinfølsomt ovariecancerforsøg viste, at patienter med germline eller somatisk BRCA-mutation eller vildtype-BRCA med høj LOH havde længere progressionsfri overlevelse og forbedret respons med rucaparib-behandling end patienter med vildtype-BRCA og lav LOH.(7)

Begrundelsen for dette nuværende forsøg er baseret på betydelige kliniske og genomiske ligheder mellem USC og epiteliale ovariecarcinomer.(1,2,4) I øjeblikket giver behandlingen for stadium III og IV USC ca. 20-30% overlevelse efter 2 år og 10%-20% overlevelse 3-5 år efter diagnose med nuværende standardbehandling af kemoterapi +/- stråling afhængigt af sygdommens steder ved kirurgisk iscenesættelse/debulking. Desuden er der ingen succesfuld andenlinjebehandling for patienter med tilbagevendende USC og ingen tilgængelige kliniske forsøg for patienter med tilbagevendende sygdom. I lyset af de seneste resultater af det multinationale fase 3 NOVA-studie med kvinder med platinfølsom, tilbagevendende ovariecancer, forlængede Niraparib den mediane progressionsfrie overlevelse signifikant - uanset tilstedeværelsen eller fraværet af en kimlinje-BRCA-mutation eller tilstedeværelsen/ fravær af en homolog rekombinant mangel.(6) Efterforskerne antager, at patienter, der får Niraparib-vedligeholdelse ud over standardbehandling for USC, kan føre til forbedret progressionsfri overlevelse hos kvinder med suboptimalt debulket stadium III, stadium IV og platinfølsomt tilbagevendende USC. Efterforskerne antager, at denne behandling vil blive tolereret godt hos denne gruppe patienter.