Próba leczenia z surowiczym rakiem macicy niraparibu

Rak surowiczy macicy (USC) odpowiada za do 40% zgonów związanych z rakiem endometrium. W przeciwieństwie do bardziej powszechnej histologii endometrioidalnej, USC częściej występuje w zaawansowanym stadium i wiąże się z gorszym rokowaniem. USC naśladuje najczęstszy surowiczy rak jajnika i ma duże prawdopodobieństwo rozprzestrzeniania się do węzłów chłonnych i do otrzewnej. Ponadto badania wykazały, że w USC występuje duża częstość mutacji somatycznych TP53, mutacji linii zarodkowej BRCA1 i mutacji w obrębie szlaku niedokrwistości Fanconiego - BRCA. Dane potwierdzają związek USC z dziedzicznym rakiem piersi i jajnika, zasadniczo zawierającym mutacje w genach naprawy DNA. Około 5% kobiet z USC ma mutacje germinalne w 3 różnych genach supresorowych nowotworów, w tym BRCA1, CHEK2 i TP53.(1,2) Sieć Cancer Genome Atlas Research zgłosiła 4 grupy guzów endometrium w oparciu o zintegrowane dane genomowe – w tym nowy podtyp POLE w 10% guzów endometrium. Pacjentki z rakiem surowiczym macicy mają wiele cech podobnych do raka podstawnego piersi i surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, co sugeruje korelację z „BRCAness”.(3)

Biorąc pod uwagę „BRCAness” USC, ostatnie wieloośrodkowe prospektywne badanie kohortowe 1083 kobiet z mutacjami BRCA1 i BRCA2, które przeszły salpingo-ooforektomię zmniejszającą ryzyko (RRSO) bez histerektomii, wykazało wzrost surowiczego / surowiczopodobnego raka endometrium, jeśli nosiły mutacje BRCA1 .(4) W badaniu zalecono uwzględnienie tego ryzyka raka macicy podczas omawiania korzyści i ryzyka histerektomii w czasie RRSO u kobiet z BRCA1. To dodatkowo potwierdza wysokie wskaźniki mutacji odnotowane wśród pacjentów z USC. Niedawny przegląd systematyczny i metaanaliza potwierdzają pogląd, że USC jest składową guzów związanych z BRCA 1/2. Ponadto analiza ta potwierdza, że ​​kobietom z USC należy proponować badania przesiewowe w kierunku mutacji germinalnych, jeśli w rodzinie występowały nowotwory złośliwe związane z zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika (HBOCS).(5) Ponadto sieć Cancer Genome Atlas Research zgłosiła 4 grupy guzów endometrium w oparciu o zintegrowane dane genomowe – w tym nowy podtyp POLE w 10% guzów endometrium. Pacjentki z rakiem surowiczym macicy mają wiele cech podobnych do raka podstawnego piersi i surowiczego raka jajnika o wysokim stopniu złośliwości, co sugeruje korelację z „BRCAness”.(3)

Polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP1 i PARP2) odgrywają ważną rolę w naprawie DNA. Po utworzeniu pęknięć DNA PARP wiąże się na końcach pękniętych nici DNA, pomagając w naprawie uszkodzeń DNA. Hipoteza jest taka, że ​​leczenie inhibitorami PARP pozwoli na zabicie podzbioru komórek nowotworowych z niedoborami szlaków naprawy DNA. Na przykład guz niosący mutację genu BRCA lub rekombinacji homologicznej będzie miał selektywną blokadę przez inhibitory PARP w celu utrzymania integralności genomowej. Ponadto dane dotyczące surowiczego raka jajnika wskazują, że nowotwory powstające u pacjentki bez genu BRCA, u której występuje niedobór rekombinacji homologicznej, mogą również zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na inhibitory PARP.

Inhibitory PARP (PARPi) są syntetycznie śmiertelne dla komórek nowotworowych z niedoborem rekombinacji homologicznej (HRD). HRD prowadzi do wspólnego fenotypu utraty heterozygotyczności całego genomu (LOH). Niedawna analiza badania ARIEL2 część 1 w badaniu dotyczącym raka jajnika wrażliwego na platynę wykazała, że ​​pacjentki z zarodkową lub somatyczną mutacją BRCA lub BRCA typu dzikiego z wysokim LOH miały dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby i lepszą odpowiedź na leczenie rucaparybem niż pacjentki z BRCA typu dzikiego i niskie LOH.(7)

Uzasadnienie tego obecnego badania opiera się na znaczących podobieństwach klinicznych i genomicznych USC i nabłonkowych raków jajnika.(1,2,4) Obecnie leczenie USC stopnia III i IV daje około 20-30% przeżycia po 2 latach i 10%-20% przeżycia po 3-5 latach od diagnozy przy obecnej standardowej terapii chemioterapii +/-radioterapii w zależności od umiejscowienia choroby w chirurgicznej inscenizacji/debulkingu. Ponadto nie ma skutecznej terapii drugiego rzutu dla pacjentów z nawracającym USC i nie ma dostępnych badań klinicznych dla pacjentów z nawrotem choroby. Biorąc pod uwagę najnowsze wyniki międzynarodowego badania fazy 3 NOVA u kobiet z nawrotowym rakiem jajnika wrażliwym na platynę, niraparyb znacznie wydłużył medianę przeżycia wolnego od progresji choroby – niezależnie od obecności lub braku mutacji genu genu BRCA lub obecności/ brak niedoboru rekombinacji homologicznej.(6) Badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci otrzymujący niraparyb jako dodatek do standardowej terapii USC mogą prowadzić do poprawy przeżycia wolnego od progresji u kobiet z nieoptymalnie zmniejszonym stopniem III, IV i wrażliwym na platynę nawracającym USC. Badacze stawiają hipotezę, że to leczenie będzie dobrze tolerowane w tej grupie pacjentów.