吉西他滨和顺铂联合 Ivosidenib 或 Pemigatinib 用于治疗不可切除或转移性胆管癌

纳入标准：

• 自注册日期起最近 3 年内收集的组织病理学诊断（新鲜）或库存肿瘤活检样本与不可切除或转移性胆管癌一致，并且不符合根治性切除、移植或消融治疗的条件
• 在至少 3 个周期的标准护理化疗（包括吉西他滨和顺铂作为一线全身治疗的一部分）后没有任何进展证据的疾病记录；注意：只有接受包括吉西他滨和顺铂在内的标准护理化疗作为不可切除或转移性胆管癌一线治疗的患者才被允许参加本试验。 只要在完成辅助治疗后 6 个月内没有复发证据，就允许先前进行全身辅助化疗

• 临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证实验室的分子检测结果（使用新鲜的肿瘤活检或可用的最新库存肿瘤组织）确认肿瘤组织至少具有以下一项：

  • IDH1基因突变（R132C/L/G/H/S突变）
  • FGFR2基因改变
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1
• 预期寿命 >= 3 个月

• 在开始使用吉西他滨和顺铂进行化疗之前，至少有一个根据 RECIST 标准可评估和可测量的病变

  • 注意：曾接受过局部治疗（包括但不限于栓塞术、化疗栓塞术、射频消融术、肝动脉输液或放射治疗）的受试者符合条件，前提是可测量的疾病不在治疗范围内
• 除非在医疗管理下稳定下来，否则从先前抗癌治疗相关的毒性中恢复到基线
• 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mm^3（在注册前 =< 21 天获得）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（在注册前 =< 21 天获得）
• 血红蛋白 >= 8 g/dL（在注册前 =< 21 天获得）
• 血清总胆红素 =< 2.0 x 正常上限 (ULN)，除非考虑是由于吉尔伯特病。 如果吉尔伯特病或涉及肝脏的疾病，血清总胆红素 =< 2.5 x ULN（在注册前 =< 21 天获得）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN 或存在肝转移时 =< 5.0 x ULN（登记前 =< 21 天）
• 血清肌酐 < 1.5 x ULN 或肌酐清除率 >= 50 mL/min，基于 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率 (GFR) 估计值（在注册前 =< 21 天获得）

• 仅 B 组的血清磷酸盐 =< 机构正常范围内的 ULN 和钾（获得 =< 注册前 21 天）

  • 注意：补充钾可用于在注册前纠正钾

• 血清妊娠试验阴性 =< 7 天前仅对有生育能力的女性进行登记

  • 注：具有生殖潜力的女性被定义为性成熟女性，她们没有接受过子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管阻塞，或者没有自然绝经（即没有月经）>= 连续 24 个月（即，有在之前的连续 24 个月内任何时候都没有月经）

• 具有生育潜力的女性和有生育能力的男性必须同意使用 2 种有效的避孕方式（包括至少 1 种屏障形式），从在整个研究期间给予知情同意时起，以及最后一次研究剂量后的 90 天内（女性和男性）药品

  • 注意：有效的避孕方式被定义为激素口服避孕药、注射剂、贴剂、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、含杀精剂的避孕套或男性伴侣绝育

• 能够理解并愿意签署知情同意书

  • 注意：如果网站的机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 接受并批准，则合法授权代表可以代表无法提供知情同意的受试者表示同意
• 能够遵守预定的就诊、治疗计划、程序和实验室测试，包括研究期间的连续外周血采样
• 愿意提供血样作相关研究之用

排除标准：

• 既往使用 IDH 抑制剂或选择性 FGFR 抑制剂进行治疗

  • IDH抑制剂：ivosidenib、FT-2012等。
  • FGFR抑制剂：pemigatinib、BGJ-398、TAS-120、ARQ 087或derazantinib等。
• 疾病进展是目前标准治疗化疗（包括吉西他滨和顺铂）的最佳反应
• 标准护理化疗（包括吉西他滨和顺铂）的已知毒性需要停止这种疗法
• 在登记前接受过对疾病转移部位的放疗 =< 2 周
• 注册前接受过肝脏放疗、化疗栓塞或射频消融 =< 4 周

• 已知的症状性脑转移需要类固醇

  • 注意：先前诊断出脑转移的受试者如果已经完成治疗并且在进入研究之前已经从放射治疗或手术的急性影响中恢复过来，并且已经停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周并且放射学上疾病稳定，则符合资格注册前至少 3 个月
  • 注意：每天最多允许使用 10 毫克泼尼松当量

• 其他活动性恶性肿瘤 =< 登记前 5 年。 例外情况：

  • 非黑色素瘤皮肤癌，除非 1a 期或宫颈原位癌

  • 正在进行激素治疗的乳腺癌作为辅助治疗

    • 注意：如果有病史或既往恶性肿瘤，他们不得接受其他特定治疗
• 大手术 =< 注册前 4 周或尚未从术后毒性中恢复

• 以下任何一项，因为本研究涉及研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、诱变和致畸作用未知：

  • 孕妇
  • 哺乳期妇女
  • 不愿采取充分避孕措施的育龄男性或女性
• A 组：使用强 CYP3A4 诱导剂或强或中度 CYP3A4 抑制剂。 此外，具有狭窄治疗窗的敏感 CYP3A4 底物药物，除非它们可以在注册前转移到其他药物 =< 4 天或 5 个半衰期（以较短者为准）
• B 组：使用强 CYP3A4 诱导剂或抑制剂或中度 CYP3A4 诱导剂
• 注意：如果继续使用 CYP3A4 诱导剂或抑制剂，则需要研究首席研究员 (PI) 的批准。 可以通过电子邮件获得批准（需要批准/资格的文件）
• 仅对于 B 组：目前有临床意义的角膜（包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜磨损、炎症/溃疡和角膜结膜炎）或视网膜疾病（包括但不限于中心性浆液性视网膜病变、黄斑/视网膜变性）的证据，糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离）经眼科检查证实
• 异位矿化/钙化的已知病史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌或肺，但仅 B 组的钙化淋巴结和无症状动脉或软骨/肌腱钙化除外

• 维生素 D 缺乏症的已知病史仅需要超生理剂量来补充 B 组的不足

  • 注意：允许接受维生素 D 食品补充剂的受试者

• 需要全身抗感染治疗的活动性感染或不明原因发热 > 38.5 摄氏度 (C) = < 注册 7 天

  • 注意：根据研究者的判断，可以招募患有肿瘤发热的受试者
• 对 ivosidenib 或 pemigatinib 的任何成分的任何已知超敏反应

• 显着的活动性心脏病 =< 注册前 6 个月，包括

  • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 中风

• 具有心率校正的 QT 间期（使用 Fridericia 公式）(QTcF) >= 450 毫秒或其他增加 QT 延长或心律失常事件风险的因素（例如心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）

  • 注意：束支传导阻滞和延长的 QTcF 间期在医疗监护仪的批准下是允许的

• 服用已知会延长 QT 间期的药物，除非在注册前可以将其转移到 >= 5 个半衰期的其他药物，或者除非可以在研究期间对药物进行适当监测

  • 注意：如果没有等效药物，应密切监测 QTcF

• 已知活动性乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）或丙型肝炎（丙型肝炎病毒 [HCV]）感染、已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体阳性结果或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病

  • 注意：将允许对 HCV 具有持续病毒反应或对先前 HBV 感染具有免疫力的受试者。 允许根据机构实践充分抑制患有慢性 HBV 的受试者
  • 注意：在试验注册之前不需要进行 HBV、HCV 和/或 HIV 检测
• 任何其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（=< 12 个月的注册）或主动自杀意念或行为，或可能增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰解释的实验室异常研究结果，并根据研究者的判断，会使受试者不适合参加本研究

• 无法或不愿吞服 ivosidenib 或 pemigatinib，或患有可能干扰吸收、代谢或排泄的严重胃肠道 (GI) 疾病

  • 注意：允许接受药物治疗的胃食管反流病（假设没有药物相互作用的可能性）
• 已根据司法或行政当局发布的命令被送往某个机构
• 接受任何其他被视为治疗原发性肿瘤的研究药物