Gemcitabina e cisplatino con Ivosidenib o Pemigatinib per il trattamento del colangiocarcinoma non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istopatologica (fresca) o campione di biopsia tumorale raccolto negli ultimi 3 anni dalla data di registrazione coerente con colangiocarcinoma non resecabile o metastatico e non idoneo per resezione curativa, trapianto o terapie ablative
• Malattia documentata senza alcuna evidenza di progressione dopo almeno 3 cicli di chemioterapia standard comprendente gemcitabina e cisplatino come parte della terapia sistemica di prima linea; NOTA: solo i pazienti che ricevono chemioterapia standard, inclusi gemcitabina e cisplatino come terapia di prima linea per colangiocarcinoma non resecabile o metastatico, potranno arruolarsi in questo studio. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante sistemica purché non vi siano evidenze di recidiva entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante

• Risultato del test molecolare da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (utilizzando biopsia tumorale fresca o tessuto tumorale conservato più recente disponibile) che conferma che il tessuto tumorale presenta almeno uno dei seguenti:

  • Mutazione del gene IDH1 (mutazione R132C/L/G/H/S)
  • Alterazione del gene FGFR2
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi

• Almeno una lesione valutabile e misurabile secondo i criteri RECIST prima di iniziare la chemioterapia con gemcitabina e cisplatino

  • NOTA: I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia locale (inclusi ma non limitati a embolizzazione, chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza, infusione arteriosa epatica o radioterapia) sono idonei a condizione che la malattia misurabile non rientri nel trattamento
• Recuperato dalle tossicità associate alla precedente terapia antitumorale al basale a meno che non si sia stabilizzato sotto gestione medica
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mm^3 (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina >= 8 g/dL (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale sierica = < 2,0 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert. Se malattia di Gilbert o malattia che coinvolge il fegato, bilirubina totale sierica = < 2,5 x ULN (ottenuta = < 21 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) =<2,5 x ULN o =<5,0 x ULN in presenza di metastasi epatiche (ottenuto =<21 giorni prima della registrazione)
• Creatinina sierica < 1,5 x ULN O clearance della creatinina >= 50 mL/min sulla base della stima della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di Cockcroft-Gault (ottenuta =< 21 giorni prima della registrazione)

• Fosfato sierico = < ULN istituzionale e potassio entro il range normale istituzionale solo per il braccio B (ottenuto = < 21 giorni prima della registrazione)

  • NOTA: il potassio supplementare può essere utilizzato per correggere il potassio prima della registrazione

• Test di gravidanza su siero negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione solo per le donne in età fertile

  • NOTA: le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica o che non sono state naturalmente in postmenopausa (ovvero, che non hanno avuto le mestruazioni) per >= 24 mesi consecutivi (ovvero, hanno non ha mai avuto le mestruazioni nei precedenti 24 mesi consecutivi)

• Le donne con potenziale riproduttivo e gli uomini fertili devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione (compresa almeno 1 forma di barriera) dal momento del consenso informato durante lo studio e per 90 giorni (sia femmine che maschi) dopo l'ultima dose dello studio farmaco

  • NOTA: le forme efficaci di contraccezione sono definite come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, dispositivi intrauterini, sistemi intrauterini di rilascio di ormoni, legatura bilaterale delle tube, preservativi con spermicida o sterilizzazione del partner maschile

• In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato

  • NOTA: un rappresentante legalmente autorizzato può acconsentire per conto di un soggetto che altrimenti non sarebbe in grado di fornire il consenso informato, se accettabile e approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) del sito.
• In grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, le procedure e i test di laboratorio, incluso il prelievo seriale di sangue periferico durante lo studio
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con un inibitore dell'IDH o un inibitore selettivo dell'FGFR

  • Inibitori IDH: ivosidenib, FT-2012, ecc.
  • Inibitori FGFR: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 o derazantinib, ecc.
• Malattia progressiva come migliore risposta all'attuale chemioterapia standard comprendente gemcitabina e cisplatino
• Tossicità nota alla chemioterapia standard, inclusi gemcitabina e cisplatino, che richiede l'interruzione di questa terapia
• Radioterapia ricevuta nei siti metastatici della malattia = < 2 settimane prima della registrazione
• Sottoposto a radiazioni epatiche, chemioembolizzazione o ablazione con radiofrequenza = < 4 settimane prima della registrazione

• Metastasi cerebrali sintomatiche note che richiedono steroidi

  • NOTA: I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'ingresso nello studio, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e hanno una malattia radiograficamente stabile per almeno 3 mesi prima della registrazione
  • NOTA: saranno consentiti fino a 10 mg al giorno di prednisone equivalente

• Altro tumore maligno attivo = < 5 anni prima della registrazione. ECCEZIONI:

  • Cancro cutaneo non melanoma a meno che non sia stadio 1a o carcinoma in situ della cervice

  • Cancro al seno con terapia ormonale in corso somministrata come terapia adiuvante

    • NOTA: se c'è una storia o un precedente tumore maligno, non devono ricevere altri trattamenti specifici
• Chirurgia maggiore = <4 settimane prima della registrazione o non si sono ripresi dalle tossicità post-operatorie

• Uno qualsiasi dei seguenti perché questo studio coinvolge agenti sperimentali i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Braccio A: uso di forti induttori del CYP3A4 o inibitori forti o moderati del CYP3A4. Inoltre, i farmaci substrati sensibili del CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci = <4 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della registrazione
• Braccio B: uso di forti induttori o inibitori del CYP3A4 o moderati induttori del CYP3A4
• NOTA: è necessaria l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI) in caso di uso continuato di induttori o inibitori del CYP3A4. L'approvazione può essere ottenuta via e-mail (necessaria documentazione di approvazione/idoneità)
• Solo per il braccio B: evidenza attuale di disturbi corneali clinicamente significativi (inclusi ma non limitati a cheratopatia bollosa/a fascia, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione e cheratocongiuntivite) o disturbi retinici (inclusi ma non limitati a retinopatia sierosa centrale, degenerazione maculare/retinica, retinopatia diabetica, distacco di retina) come confermato dall'esame oftalmologico
• Anamnesi nota e/o evidenza attuale di mineralizzazione/calcificazione ectopica, inclusi ma non limitati a tessuti molli, reni, intestino, miocardia o polmone, ad eccezione dei linfonodi calcificati e calcificazioni arteriose o cartilaginee/tendinee asintomatiche solo per il braccio B

• Storia nota di ipovitaminosi D che richiede dosi sovrafisiologiche per reintegrare la carenza solo per il braccio B

  • NOTA: sono ammessi soggetti che ricevono integratori alimentari di vitamina D

• Infezione attiva che richiede una terapia antinfettiva sistemica o con febbre inspiegabile > 38,5 gradi Celsius (C) = < 7 giorni dalla registrazione

  • NOTA: a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati soggetti con febbre tumorale
• Qualsiasi ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di ivosidenib o pemigatinib

• Malattia cardiaca attiva significativa = < 6 mesi prima della registrazione, incluso

  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Colpo

• Avere un intervallo QT corretto in base alla frequenza cardiaca (utilizzando la formula di Fridericia) (QTcF) >= 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo)

  • Nota: il blocco di branca e l'intervallo QTcF prolungato sono consentiti previa approvazione del monitor medico

• Assunzione di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci >= 5 emivite prima della registrazione o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio

  • Nota: se non è disponibile un farmaco equivalente, il QTcF deve essere attentamente monitorato

• Infezioni attive note da epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) o da epatite C (virus dell'epatite C [HCV]), positività nota per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)

  • NOTA: Saranno ammessi soggetti con una risposta virale sostenuta all'HCV o immunità a una precedente infezione da HBV. Saranno ammessi soggetti con HBV cronico adeguatamente soppresso per prassi istituzionale
  • NOTA: il test HBV, HCV e/o HIV non è richiesto prima della registrazione della sperimentazione
• Qualsiasi altra condizione medica o psichiatrica acuta o cronica, inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (=<12 mesi dalla registrazione) o attivo, o un'anomalia di laboratorio che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio

• Incapacità o riluttanza a deglutire ivosidenib o pemigatinib o avere disturbi gastrointestinali (GI) significativi che potrebbero interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione

  • NOTA: è consentita la malattia da reflusso gastroesofageo sotto trattamento medico (presupponendo che non vi siano potenziali interazioni farmacologiche)
• Sono stati affidati ad un ente in forza di un provvedimento dell'autorità giudiziaria o amministrativa
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria