Gemcytabina i cisplatyna z iwosydenibem lub pemigatynibem w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie histopatologiczne (świeże) lub zebrana w banku próbka biopsji guza pobrana w ciągu ostatnich 3 lat od daty rejestracji odpowiada nieoperacyjnemu lub przerzutowemu rakowi dróg żółciowych i nie kwalifikuje się do resekcji leczniczej, przeszczepu lub terapii ablacyjnej
• Udokumentowana choroba bez oznak progresji po co najmniej 3 cyklach standardowej chemioterapii obejmującej gemcytabinę i cisplatynę jako część terapii systemowej pierwszego rzutu; UWAGA: Tylko pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię obejmującą gemcytabinę i cisplatynę jako terapię pierwszego rzutu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych będą mogli zostać włączeni do tego badania. Dozwolona jest wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia uzupełniająca, o ile nie ma dowodów nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii uzupełniającej

• Wyniki badań molekularnych przeprowadzonych przez laboratorium z certyfikatem Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) (wykorzystującym świeżą biopsję guza lub najnowszą dostępną tkankę nowotworową w banku) potwierdzające, że tkanka nowotworowa ma co najmniej jeden z następujących elementów:

  • Mutacja genu IDH1 (mutacja R132C/L/G/H/S)
  • Zmiana genu FGFR2
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia >= 3 miesiące

• Co najmniej jedna możliwa do oceny i zmierzenia zmiana według kryteriów RECIST przed rozpoczęciem chemioterapii gemcytabiną i cisplatyną

  • UWAGA: Osoby, które przeszły wcześniej terapię miejscową (w tym między innymi embolizację, chemoembolizację, ablację prądem o częstotliwości radiowej, wlew do tętnicy wątrobowej lub radioterapię) kwalifikują się pod warunkiem, że mierzalna choroba nie jest objęta leczeniem
• Powrót do stanu wyjściowego po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że ustabilizuje się pod kontrolą medyczną
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/mm^3 (uzyskana =< 21 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (uzyskana =< 21 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (otrzymana =< 21 dni przed rejestracją)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 2,0 x górna granica normy (GGN), chyba że bierze się pod uwagę chorobę Gilberta. W przypadku choroby Gilberta lub choroby obejmującej wątrobę bilirubina całkowita w surowicy =< 2,5 x ULN (uzyskana =< 21 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN lub =< 5,0 x GGN w obecności przerzutów do wątroby (uzyskane =< 21 dni przed rejestracją)
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN LUB klirens kreatyniny >= 50 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) Cockcrofta-Gaulta (uzyskanego =< 21 dni przed rejestracją)

• Stężenie fosforanów w surowicy =< górna granica normy w danej placówce i stężenie potasu w normie obowiązującej w danej placówce tylko dla ramienia B (uzyskane =< 21 dni przed rejestracją)

  • UWAGA: Uzupełniający potas może być użyty do skorygowania poziomu potasu przed rejestracją

• Negatywny test ciążowy z surowicy wykonany =< 7 dni przed rejestracją tylko dla kobiet w wieku rozrodczym

  • UWAGA: Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników lub niedrożności jajowodów lub które nie były naturalnie po menopauzie (tj. nie miesiączkowały) przez >= 24 kolejne miesiące (tj. nie miała miesiączki w żadnym momencie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy)

• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji (w tym co najmniej 1 formy barierowej) od momentu wyrażenia świadomej zgody przez cały czas trwania badania i przez 90 dni (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) po przyjęciu ostatniej dawki badania lek

  • UWAGA: Skuteczne formy antykoncepcji definiuje się jako hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, wstrzyknięcia, plastry, wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczne systemy uwalniające hormony, obustronne podwiązanie jajowodów, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub sterylizację partnera

• Zrozumieć i chcieć podpisać formularz świadomej zgody

  • UWAGA: Prawnie upoważniony przedstawiciel może wyrazić zgodę w imieniu podmiotu, który w inny sposób nie jest w stanie udzielić świadomej zgody, jeśli jest to akceptowalne i zatwierdzone przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC) danej placówki.
• Potrafi przestrzegać zaplanowanych wizyt, planów leczenia, procedur i badań laboratoryjnych, w tym seryjnego pobierania krwi obwodowej podczas badania
• Chęć dostarczenia próbek krwi do celów badań porównawczych

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza terapia inhibitorem IDH lub selektywnym inhibitorem FGFR

  • Inhibitory IDH: ivosidenib, FT-2012 itp.
  • Inhibitory FGFR: pemigatynib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 lub derazantinib itp.
• Postępująca choroba jako najlepsza odpowiedź na obecną standardową chemioterapię, w tym gemcytabinę i cisplatynę
• Znana toksyczność standardowej chemioterapii, w tym gemcytabiny i cisplatyny, wymagająca przerwania tej terapii
• Otrzymał radioterapię w miejsca przerzutów choroby =< 2 tygodnie przed rejestracją
• Przeszedł radioterapię wątroby, chemoembolizację lub ablację prądem o częstotliwości radiowej =< 4 tygodnie przed rejestracją

• Znane objawowe przerzuty do mózgu wymagające sterydów

  • UWAGA: Pacjenci z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i mają radiologicznie stabilną chorobę przez co najmniej 3 miesiące przed rejestracją
  • UWAGA: Dozwolone będzie do 10 mg dziennie ekwiwalentu prednizonu

• Inny aktywny nowotwór złośliwy =< 5 lat przed rejestracją. WYJĄTKI:

  • Nieczerniakowy rak skóry, z wyjątkiem stadium 1a lub raka in situ szyjki macicy

  • Rak piersi z trwającą terapią hormonalną stosowaną jako terapia uzupełniająca

    • UWAGA: Jeśli w przeszłości występował lub występował nowotwór złośliwy, nie wolno im otrzymywać innego specyficznego leczenia
• Poważna operacja =< 4 tygodnie przed rejestracją lub brak wyzdrowienia z toksyczności pooperacyjnej

• Którekolwiek z poniższych, ponieważ to badanie obejmuje czynniki, których działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne na rozwijający się płód i noworodka jest nieznane:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji
• Ramię A: Stosowanie silnych induktorów CYP3A4 lub silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Ponadto leki wrażliwe na substrat CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, chyba że można je przenieść na inne leki =< 4 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rejestracją
• Ramię B: Stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub umiarkowanych induktorów CYP3A4
• UWAGA: W przypadku dalszego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 wymagana jest zgoda głównego badacza (PI). Zatwierdzenie można uzyskać za pośrednictwem poczty elektronicznej (wymagana dokumentacja zatwierdzenia/kwalifikowalności)
• Tylko dla ramienia B: Aktualne dowody klinicznie istotnej keratopatii rogówki (w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmowej, otarcia rogówki, zapalenia/owrzodzenia i zapalenia rogówki i spojówki) lub choroby siatkówki (w tym między innymi środkowej retinopatii surowiczej, zwyrodnienia plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa, odwarstwienie siatkówki) potwierdzone badaniem okulistycznym
• Znana historia i/lub obecne dowody ektopowej mineralizacji/zwapnienia, w tym między innymi tkanek miękkich, nerek, jelit, mięśnia sercowego lub płuc, z wyjątkiem zwapnień węzłów chłonnych i bezobjawowego zwapnienia tętnic lub chrząstek/ścięgien tylko w ramieniu B

• Znana historia hipowitaminozy D wymagającej suprafizjologicznych dawek w celu uzupełnienia niedoboru tylko dla ramienia B

  • UWAGA: Osoby otrzymujące suplementy diety z witaminą D są dozwolone

• Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego lub z niewyjaśnioną gorączką > 38,5 st.C (C) =< 7 dni rejestracji

  • UWAGA: Według uznania badacza, pacjenci z gorączką nowotworową mogą zostać włączeni
• Jakakolwiek znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników iwosydenibu lub pemigatynibu

• Znacząca, czynna choroba serca =< 6 miesięcy przed rejestracją, w tym

  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Udar

• Mieć odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (za pomocą wzoru Fridericii) (QTcF) >= 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym)

  • Uwaga: blok odnogi pęczka Hisa i wydłużony odstęp QTcF są dozwolone za zgodą monitora medycznego

• Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, chyba że można je zmienić na inne leki >= 5 okresów półtrwania przed rejestracją lub jeśli leki nie mogą być odpowiednio monitorowane podczas badania

  • Uwaga: Jeśli odpowiedni lek nie jest dostępny, należy ściśle monitorować odstęp QTcF

• Znane czynne zapalenie wątroby typu B (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV]) lub zapalenie wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]), znane dodatnie wyniki przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS)

  • UWAGA: Pacjenci z utrzymującą się odpowiedzią wirusową na HCV lub odpornością na wcześniejsze zakażenie HBV będą dopuszczeni. Pacjenci z przewlekłym HBV, który jest odpowiednio stłumiony zgodnie z praktyką instytucjonalną, będą dopuszczeni
  • UWAGA: Badanie HBV, HCV i/lub HIV nie jest wymagane przed rejestracją badania
• Jakikolwiek inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (=< 12 miesięcy od rejestracji) lub czynne myśli lub zachowania samobójcze, lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, sprawiłoby, że osoba badana byłaby nieodpowiednia do włączenia do tego badania

• Niezdolność lub niechęć do połknięcia iwosynibu lub pemigatynibu lub poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie

  • UWAGA: Choroba refluksowa przełyku w trakcie leczenia jest dozwolona (przy założeniu braku możliwości interakcji lekowych)
• Zostały umieszczone w instytucji na mocy postanowienia wydanego przez organy sądowe lub administracyjne
• Przyjmowanie jakiegokolwiek innego badanego środka, który można by uznać za leczenie pierwotnego nowotworu