Gemcitabine en cisplatine met ivosidenib of pemigatinib voor de behandeling van inoperabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Histopathologische diagnose (vers) of bewaarde tumorbiopsiemonster afgenomen in de afgelopen 3 jaar vanaf de registratiedatum consistent met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd cholangiocarcinoom en komen niet in aanmerking voor curatieve resectie, transplantatie of ablatieve therapieën
• Gedocumenteerde ziekte zonder enig bewijs van progressie na ten minste 3 cycli van standaardbehandeling chemotherapie waaronder gemcitabine en cisplatine als onderdeel van eerstelijns systemische therapie; OPMERKING: Alleen patiënten die standaardchemotherapie ondergaan, waaronder gemcitabine en cisplatine als eerstelijnsbehandeling voor inoperabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom, mogen deelnemen aan dit onderzoek. Voorafgaande systemische adjuvante chemotherapie is toegestaan ​​zolang er geen bewijs was van een recidief binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante therapie

• Moleculair testresultaat van een door de Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium (met behulp van verse tumorbiopsie of het meest recent opgeslagen tumorweefsel dat beschikbaar is) dat bevestigt dat het tumorweefsel ten minste een van de volgende kenmerken heeft:

  • IDH1-genmutatie (R132C/L/G/H/S-mutatie)
  • FGFR2-genverandering
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0 of 1
• Levensverwachting >= 3 maanden

• Ten minste één evalueerbare en meetbare laesie volgens RECIST-criteria voorafgaand aan het begin van de chemotherapie met gemcitabine en cisplatine

  • OPMERKING: Proefpersonen die eerder lokale therapie hebben gekregen (inclusief maar niet beperkt tot embolisatie, chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie, hepatische arteriële infusie of bestralingstherapie) komen in aanmerking op voorwaarde dat de meetbare ziekte buiten de behandeling valt.
• Hersteld van toxiciteit geassocieerd met eerdere antikankertherapie tot baseline, tenzij gestabiliseerd onder medische behandeling
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3 (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serum totaal bilirubine =< 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert. Als de ziekte van Gilbert of leverziekte, serum totaal bilirubine =< 2,5 x ULN (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN of =< 5,0 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)
• Serumcreatinine < 1,5 x ULN OF creatinineklaring >= 50 ml/min gebaseerd op de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) schatting (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)

• Serumfosfaat =< institutioneel ULN en kalium binnen institutioneel normaal bereik alleen voor arm B (verkregen =< 21 dagen voorafgaand aan registratie)

  • OPMERKING: Extra kalium kan worden gebruikt om kalium te corrigeren voorafgaand aan registratie

• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan =< 7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd

  • OPMERKING: Vrouwtjes die zich kunnen voortplanten, worden gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of eileidersocclusie hebben ondergaan of die niet van nature postmenopauzaal zijn (d.w.z. niet menstrueren) gedurende >= 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. hebben geen menstruatie gehad in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden)

• Vruchtbare vrouwen en vruchtbare mannen moeten ermee instemmen om 2 effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken (waaronder ten minste 1 barrièrevorm) vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming gedurende het onderzoek en gedurende 90 dagen (zowel vrouwen als mannen) na de laatste dosis van het onderzoek medicijn

  • OPMERKING: Effectieve vormen van anticonceptie worden gedefinieerd als hormonale orale anticonceptiva, injectables, pleisters, intra-uteriene apparaten, intra-uteriene hormoonafgevende systemen, bilaterale afbinding van de eileiders, condooms met zaaddodend middel of sterilisatie van mannelijke partners.

• In staat om het toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen

  • OPMERKING: Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger kan toestemming geven namens een proefpersoon die anderszins niet in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, indien aanvaardbaar voor en goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) van de site.
• In staat om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplannen, procedures en laboratoriumtests, inclusief seriële perifere bloedafname tijdens het onderzoek
• Bereid om bloedmonsters te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande therapie met een IDH-remmer of selectieve FGFR-remmer

  • IDH-remmers: ivosidenib, FT-2012, etc.
  • FGFR-remmers: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 of derazantinib, enz.
• Progressieve ziekte als beste respons op de huidige standaardchemotherapie, waaronder gemcitabine en cisplatine
• Bekende toxiciteit voor standaardchemotherapie, waaronder gemcitabine en cisplatine, waardoor stopzetting van deze therapie nodig is
• Radiotherapie ontvangen op gemetastaseerde ziekteplaatsen =< 2 weken voorafgaand aan registratie
• Bestraling van de lever, chemo-embolisatie of radiofrequente ablatie ondergaan =< 4 weken voorafgaand aan registratie

• Bekende symptomatische hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig zijn

  • OPMERKING: Proefpersonen met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en zijn hersteld van de acute effecten van bestralingstherapie of chirurgie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en radiografisch stabiele ziekte hebben minimaal 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving
  • OPMERKING: Tot 10 mg prednison-equivalent per dag is toegestaan

• Andere actieve maligniteit =< 5 jaar voorafgaand aan registratie. UITZONDERINGEN:

  • Niet-melanome huidkanker tenzij stadium 1a of carcinoma-in-situ van de cervix

  • Borstkanker waarbij lopende hormoontherapie wordt toegediend als adjuvante therapie

    • OPMERKING: Als er een voorgeschiedenis of eerdere maligniteit is, mogen ze geen andere specifieke behandeling krijgen
• Grote operatie =< 4 weken voorafgaand aan registratie of niet hersteld van postoperatieve toxiciteiten

• Een van de volgende omdat bij deze studie onderzoeksmiddelen zijn betrokken waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Arm A: Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of sterke of matige CYP3A4-remmers. Bovendien, gevoelige CYP3A4-substraatmedicijnen met een smal therapeutisch venster, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen =< 4 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan registratie
• Arm B: Gebruik van sterke CYP3A4-inductoren of -remmers of matige CYP3A4-inductoren
• OPMERKING: Goedkeuring van de onderzoekshoofdonderzoeker (PI) is vereist bij voortgezet gebruik van CYP3A4-inductoren of -remmers. Goedkeuring kan worden verkregen via e-mail (documentatie van goedkeuring/geschiktheid vereist)
• Alleen voor arm B: Huidig ​​bewijs van klinisch significante corneale (inclusief maar niet beperkt tot bulleuze/bandkeratopathie, corneale abrasie, ontsteking/ulceratie en keratoconjunctivitis) of netvliesaandoening (inclusief maar niet beperkt tot centrale sereuze retinopathie, maculaire/retinale degeneratie, diabetische retinopathie, netvliesloslating) zoals bevestigd door oogheelkundig onderzoek
• Bekende voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van ectopische mineralisatie/verkalking, inclusief maar niet beperkt tot weke delen, nieren, darm, myocardie of long, met uitzondering van verkalkte lymfeklieren en asymptomatische arteriële of kraakbeen-/peesverkalking alleen voor arm B

• Bekende voorgeschiedenis van hypovitaminose D waarbij suprafysiologische doses nodig zijn om het tekort alleen voor arm B aan te vullen

  • OPMERKING: Proefpersonen die vitamine D-voedingssupplementen krijgen, zijn toegestaan

• Actieve infectie waarvoor systemische anti-infectieuze therapie nodig is of met onverklaarbare koorts > 38,5 graden Celsius (C) =< 7 dagen na registratie

  • OPMERKING: Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen proefpersonen met tumorkoorts worden ingeschreven
• Elke bekende overgevoeligheid voor een van de componenten van ivosidenib of pemigatinib

• Significante, actieve hartziekte =< 6 maanden voor registratie incl

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen
  • Myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Hartinfarct

• Een voor de hartslag gecorrigeerd QT-interval hebben (volgens de formule van Fridericia) (QTcF) >= 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom)

  • Opmerking: Bundeltakblok en verlengd QTcF-interval zijn toegestaan ​​met goedkeuring van de medische monitor

• Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen >= 5 halfwaardetijden voorafgaand aan registratie of tenzij de medicijnen goed kunnen worden gecontroleerd tijdens het onderzoek

  • Opmerking: Als er geen gelijkwaardige medicatie beschikbaar is, moet QTcF nauwlettend worden gecontroleerd

• Bekende actieve hepatitis B- (hepatitis-B-virus [HBV]) of hepatitis C- (hepatitis C-virus [HCV])-infecties, bekende positieve resultaten van antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of ziekte die verband houdt met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)

  • OPMERKING: Proefpersonen met een aanhoudende virale respons op HCV of immuniteit tegen eerdere HBV-infectie zijn toegestaan. Proefpersonen met chronische HBV die adequaat wordt onderdrukt per instellingspraktijk zullen worden toegestaan
  • OPMERKING: HBV-, HCV- en/of HIV-testen zijn niet vereist voorafgaand aan de registratie van de proef
• Elke andere acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, waaronder recente (=< 12 maanden na registratie) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag, of een laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie kan verstoren van onderzoeksresultaten en zou, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek

• Onvermogen of onwil om ivosidenib of pemigatinib te slikken of significante gastro-intestinale (GI) stoornis(en) te hebben die de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding kunnen verstoren

  • OPMERKING: Gastro-oesofageale refluxziekte onder medische behandeling is toegestaan ​​(ervan uitgaande dat er geen interactiepotentieel is)
• Zijn opgenomen in een instelling op grond van een bevel van de gerechtelijke of administratieve autoriteiten
• Het ontvangen van een ander onderzoeksmiddel dat zou worden beschouwd als een behandeling voor het primaire neoplasma