Gemcitabina y cisplatino con ivosidenib o pemigatinib para el tratamiento del colangiocarcinoma irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histopatológico (fresco) o muestra de biopsia tumoral almacenada obtenida en los últimos 3 años a partir de la fecha de registro compatible con colangiocarcinoma no resecable o metastásico y no elegible para resección curativa, trasplante o terapias ablativas
• Enfermedad documentada sin ninguna evidencia de progresión después de al menos 3 ciclos de quimioterapia estándar que incluye gemcitabina y cisplatino como parte de la terapia sistémica de primera línea; NOTA: Solo los pacientes que reciben quimioterapia de atención estándar que incluye gemcitabina y cisplatino como terapia de primera línea para el colangiocarcinoma no resecable o metastásico podrán inscribirse en este ensayo. Se permite la quimioterapia adyuvante sistémica previa siempre que no haya evidencia de recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante.

• Resultado de la prueba molecular de un laboratorio certificado por Clinical Laboratory Enhancement Enmiendas (CLIA) (usando una biopsia de tumor fresco o el tejido tumoral almacenado más reciente disponible) que confirma que el tejido tumoral tiene al menos uno de los siguientes:

  • Mutación del gen IDH1 (mutación R132C/L/G/H/S)
  • Alteración del gen FGFR2
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida >= 3 meses

• Al menos una lesión evaluable y medible por criterios RECIST antes de iniciar quimioterapia con gemcitabina y cisplatino

  • NOTA: Los sujetos que hayan recibido terapia local previa (incluidas, entre otras, embolización, quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, infusión arterial hepática o radioterapia) son elegibles siempre que la enfermedad medible quede fuera del tratamiento.
• Recuperado de las toxicidades asociadas con la terapia anticancerígena previa al inicio, a menos que se estabilice bajo control médico
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3 (obtenido =< 21 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtenido =< 21 días antes del registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (obtenida =< 21 días antes del registro)
• Bilirrubina sérica total = < 2,0 x límite superior normal (ULN), a menos que se considere debido a la enfermedad de Gilbert. Si la enfermedad de Gilbert o una enfermedad que afecta al hígado, bilirrubina sérica total = < 2,5 x LSN (obtenida = < 21 días antes del registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 x ULN o =< 5,0 x ULN en presencia de metástasis hepáticas (obtenidas =< 21 días antes del registro)
• Creatinina sérica < 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault (obtenida = < 21 días antes del registro)

• Fosfato sérico =< ULN institucional y potasio dentro del rango normal institucional solo para el Grupo B (obtenido =< 21 días antes del registro)

  • NOTA: El suplemento de potasio se puede usar para corregir el potasio antes del registro

• Prueba de embarazo en suero negativa realizada = < 7 días antes del registro solo para mujeres en edad fértil

  • NOTA: Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ooforectomía bilateral u oclusión tubárica o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado) durante >= 24 meses consecutivos (es decir, que no han tenido no ha tenido menstruación en ningún momento en los 24 meses consecutivos anteriores)

• Las mujeres en edad reproductiva y los hombres fértiles deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos (incluido al menos 1 método de barrera) desde el momento en que dan su consentimiento informado durante todo el estudio y durante 90 días (tanto mujeres como hombres) después de la última dosis del estudio. droga

  • NOTA: Las formas efectivas de anticoncepción se definen como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, ligadura de trompas bilateral, condones con espermicida o esterilización de la pareja masculina.

• Capaz de entender y dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado

  • NOTA: Un representante legalmente autorizado puede dar su consentimiento en nombre de un sujeto que de otro modo no puede dar su consentimiento informado si es aceptable y aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética Independiente (IEC) del sitio.
• Capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, los procedimientos y las pruebas de laboratorio, incluido el muestreo de sangre periférica en serie durante el estudio
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativos.

Criterio de exclusión:

• Terapia previa con un inhibidor de IDH o un inhibidor selectivo de FGFR

  • Inhibidores de la IDH: ivosidenib, FT-2012, etc.
  • Inhibidores de FGFR: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 o derazantinib, etc.
• Enfermedad progresiva como mejor respuesta a la quimioterapia estándar actual, que incluye gemcitabina y cisplatino
• Toxicidad conocida de la quimioterapia estándar, incluidos gemcitabina y cisplatino, que requiere la interrupción de esta terapia.
• Radioterapia recibida en sitios metastásicos de la enfermedad = < 2 semanas antes del registro
• Se sometió a radiación hepática, quimioembolización o ablación por radiofrecuencia = < 4 semanas antes del registro

• Metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que requieren esteroides

  • NOTA: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes del ingreso al estudio, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y tienen enfermedad radiográficamente estable. durante al menos 3 meses antes del registro
  • NOTA: Se permitirán hasta 10 mg por día de equivalente de prednisona

• Otra malignidad activa = < 5 años antes del registro. EXCEPCIONES:

  • Cáncer de piel no melanoma a menos que esté en estadio 1a o carcinoma in situ del cuello uterino

  • Cáncer de mama con terapia hormonal en curso administrada como terapia adyuvante

    • NOTA: Si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico
• Cirugía mayor =< 4 semanas antes del registro o no se han recuperado de las toxicidades posteriores a la cirugía

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra agentes en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• Brazo A: uso de inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4. Además, medicamentos sustratos de CYP3A4 sensibles con una ventana terapéutica estrecha, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos = < 4 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes del registro
• Brazo B: uso de inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 o inductores moderados de CYP3A4
• NOTA: Se necesita la aprobación del investigador principal (PI) del estudio si se continúa con el uso de inductores o inhibidores de CYP3A4. La aprobación se puede obtener por correo electrónico (se necesita documentación de aprobación/elegibilidad)
• Solo para el Grupo B: Evidencia actual de trastorno corneal clínicamente significativo (incluidos, entre otros, queratopatía ampollar/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración y queratoconjuntivitis) o de la retina (incluidos, entre otros, retinopatía serosa central, degeneración macular/retiniana, retinopatía diabética, desprendimiento de retina) confirmado por examen oftalmológico
• Antecedentes conocidos y/o evidencia actual de mineralización/calcificación ectópica, incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino, miocardio o pulmón, excepto ganglios linfáticos calcificados y calcificación arterial o cartílago/tendón asintomática solo para el Brazo B

• Historia conocida de hipovitaminosis D que requiere dosis suprafisiológicas para reponer la deficiencia del Brazo B solamente

  • NOTA: Los sujetos que reciben complementos alimenticios de vitamina D pueden

• Infección activa que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico o con fiebre inexplicable > 38,5 grados centígrados (C) = < 7 días desde el registro

  • NOTA: A discreción del investigador, se pueden inscribir sujetos con fiebre tumoral
• Cualquier hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ivosidenib o pemigatinib

• Enfermedad cardiaca activa significativa = < 6 meses antes del registro, incluyendo

  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Carrera

• Tiene un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (usando la fórmula de Fridericia) (QTcF) >= 450 mseg u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo)

  • Nota: el bloqueo de rama del haz de His y el intervalo QTcF prolongado están permitidos con la aprobación del monitor médico

• Tomar medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos >= 5 vidas medias antes del registro o a menos que los medicamentos puedan controlarse adecuadamente durante el estudio

  • Nota: si no se dispone de un medicamento equivalente, se debe controlar de cerca el QTcF

• Infecciones activas conocidas de hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]) o hepatitis C (virus de la hepatitis C [VHC]), resultados positivos conocidos de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)

  • NOTA: Se permitirán sujetos con una respuesta viral sostenida al VHC o inmunidad a una infección previa por el VHB. Se permitirán sujetos con VHB crónico que esté adecuadamente suprimido según la práctica institucional.
  • NOTA: No se requieren pruebas de VHB, VHC y/o VIH antes del registro del ensayo.
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica, incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente (=< 12 meses de registro) o activo, o una anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto fuera inapropiado para participar en este estudio

• Incapacidad o falta de voluntad para tragar ivosidenib o pemigatinib o tiene trastornos gastrointestinales (GI) significativos que podrían interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción

  • NOTA: Se permite la enfermedad por reflujo gastroesofágico bajo tratamiento médico (suponiendo que no haya potencial de interacción farmacológica)
• Haber sido internado en una institución en virtud de una orden emitida por las autoridades judiciales o administrativas
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria