Gemcitabin og Cisplatin med Ivosidenib eller Pemigatinib til behandling af inoperabelt eller metastatisk cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

• Histopatologisk diagnose (frisk) eller banket tumorbiopsiprøve indsamlet inden for de sidste 3 år fra registreringsdatoen i overensstemmelse med ikke-operabelt eller metastatisk kolangiocarcinom og er ikke berettiget til helbredende resektion, transplantation eller ablative behandlinger
• Dokumenteret sygdom uden tegn på progression efter mindst 3 cyklusser med standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin og cisplatin som en del af førstelinjes systemisk behandling; BEMÆRK: Kun patienter, der modtager standard-of-care kemoterapi, inklusive gemcitabin og cisplatin som førstelinjebehandling for inoperabelt eller metastatisk kolangiocarcinom, vil få tilladelse til at deltage i dette forsøg. Forudgående systemisk adjuverende kemoterapi er tilladt, så længe der ikke var tegn på tilbagefald inden for 6 måneder efter afsluttet adjuverende behandling

• Molekylær testresultat fra Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium (ved hjælp af frisk tumorbiopsi eller det seneste tilgængelige tumorvæv), der bekræfter, at tumorvævet har mindst én af følgende:

  • IDH1-genmutation (R132C/L/G/H/S-mutation)
  • FGFR2-genændring
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Forventet levetid >= 3 måneder

• Mindst én evaluerbar og målbar læsion ved RECIST-kriterier før påbegyndelse af kemoterapi med gemcitabin og cisplatin

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere lokal terapi (herunder, men ikke begrænset til, embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablation, hepatisk arteriel infusion eller strålebehandling) er kvalificerede, forudsat at målbar sygdom falder uden for behandlingen
• Genvundet fra toksicitet forbundet med tidligere anticancerbehandling til baseline, medmindre stabiliseret under medicinsk behandling
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mm^3 (opnået =< 21 dage før registrering)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (opnået =< 21 dage før registrering)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (opnået =< 21 dage før registrering)
• Serum total bilirubin =< 2,0 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af Gilberts sygdom. Hvis Gilberts sygdom eller sygdom involverer lever, serum total bilirubin =< 2,5 x ULN (opnået =< 21 dage før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5,0 x ULN i nærvær af levermetastaser (opnået =< 21 dage før registrering)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min baseret på Cockcroft-Gault glomerulær filtrationshastighed (GFR) estimering (opnået =< 21 dage før registrering)

• Serumfosfat =< institutionel ULN og kalium inden for institutionelt normalområde kun for arm B (opnået =< 21 dage før registrering)

  • BEMÆRK: Supplerende kalium kan bruges til at korrigere kalium før registrering

• Negativ serumgraviditetstest udført =< 7 dage før registrering kun for kvinder i den fødedygtige alder

  • BEMÆRK: Kvinder med reproduktionspotentiale defineres som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal okklusion, eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som ikke har haft menstruation) i >= 24 på hinanden følgende måneder (dvs. ikke haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)

• Kvinder med reproduktionspotentiale og fertile mænd skal acceptere at bruge 2 effektive former for prævention (inklusive mindst 1 barriereform) fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke gennem hele undersøgelsen og i 90 dage (både kvinder og mænd) efter den sidste dosis af undersøgelsen medicin

  • BEMÆRK: Effektive former for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, plastre, intrauterine anordninger, intrauterine hormonfrigørende systemer, bilateral tubal ligering, kondomer med sæddræbende middel eller sterilisering af mandlige partnere

• Er i stand til at forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeerklæring

  • BEMÆRK: En juridisk autoriseret repræsentant kan give samtykke på vegne af et emne, som ellers ikke er i stand til at give informeret samtykke, hvis det er acceptabelt for og godkendt af webstedets Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)
• I stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, procedurer og laboratorietests, herunder serielle perifere blodprøver under undersøgelsen
• Villig til at give blodprøver til korrelative forskningsformål

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med enten en IDH-hæmmer eller selektiv FGFR-hæmmer

  • IDH-hæmmere: ivosidenib, FT-2012 osv.
  • FGFR-hæmmere: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 eller derazantinib, etc.
• Progressiv sygdom som bedste respons på nuværende standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin og cisplatin
• Kendt toksicitet over for standard-of-care kemoterapi, herunder gemcitabin og cisplatin, der kræver ophør af denne behandling
• Modtog strålebehandling til metastatiske sygdomssteder =< 2 uger før registrering
• Gennemgik leverstråling, kemoembolisering eller radiofrekvensablation =< 4 uger før registrering

• Kendte symptomatiske hjernemetastaser, der kræver steroider

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation forud for studiestart, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og har radiografisk stabil sygdom i mindst 3 måneder før registrering
  • BEMÆRK: Op til 10 mg pr. dag af ækvivalent prednison vil være tilladt

• Anden aktiv malignitet =< 5 år før registrering. UNDTAGELSER:

  • Ikke-melanom hudkræft medmindre stadium 1a eller carcinoma-in-situ i livmoderhalsen

  • Brystkræft med igangværende hormonbehandling, der administreres som adjuverende terapi

    • BEMÆRK: Hvis der er en historie eller tidligere malignitet, må de ikke modtage anden specifik behandling
• Større operation =< 4 uger før registrering eller er ikke kommet sig over post-kirurgiske toksiciteter

• Enhver af følgende, fordi denne undersøgelse involverer forsøgsmidler, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte:

  • Gravid kvinde
  • Sygeplejerske kvinder
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er villige til at anvende passende prævention
• Arm A: Brug af stærke CYP3A4-inducere eller stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere. Derudover følsomme CYP3A4-substratmedicin med et snævert terapeutisk vindue, medmindre de kan overføres til andre lægemidler =< 4 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før registrering
• Arm B: Brug af stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere eller moderate CYP3A4-inducere
• BEMÆRK: Undersøgets principal investigator (PI) godkendelse er nødvendig, hvis fortsat brug af CYP3A4-inducere eller -hæmmere. Godkendelse kan opnås via e-mail (dokumentation for godkendelse/berettigelse nødvendig)
• Kun for arm B: Aktuelle tegn på klinisk signifikant hornhinde (herunder, men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration og keratokonjunktivitis) eller retinal lidelse (inklusive men ikke begrænset til central serøs retinopati, makulær/retinal degeneration, diabetisk retinopati, nethindeløsning) som bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Kendt historie og/eller aktuelle beviser for ektopisk mineralisering/forkalkning, inklusive men ikke begrænset til blødt væv, nyrer, tarm, myokardi eller lunge, undtagen forkalkede lymfeknuder og asymptomatisk arteriel eller brusk/seneforkalkning kun for arm B

• Kendt historie med hypovitaminose D, der kræver suprafysiologiske doser for at genopbygge mangelen for kun arm B

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner, der modtager D-vitamin kosttilskud, er tilladt

• Aktiv infektion, der kræver systemisk anti-infektionsbehandling eller med uforklarlig feber > 38,5 grader Celsius (C) =< 7 dage efter registrering

  • BEMÆRK: Efter investigators skøn kan forsøgspersoner med tumorfeber tilmeldes
• Enhver kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i ivosidenib eller pemigatinib

• Betydelig, aktiv hjertesygdom =< 6 måneder før registrering, inkl

  • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Slag

• Har et hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias formel) (QTcF) >= 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom)

  • Bemærk: Bundle-grenblok og forlænget QTcF-interval er tilladt med godkendelse af den medicinske monitor

• Indtagelse af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet, medmindre de kan overføres til anden medicin >= 5 halveringstider før registrering, eller medmindre medicinen kan overvåges korrekt under undersøgelsen

  • Bemærk: Hvis tilsvarende medicin ikke er tilgængelig, bør QTcF overvåges nøje

• Kendte aktive hepatitis B (hepatitis B virus [HBV]) eller hepatitis C (hepatitis C virus [HCV]) infektioner, kendte positive resultater af human immundefekt virus (HIV) antistof eller erhvervet immundefekt syndrom (AIDS) relateret sygdom

  • BEMÆRK: Individer med et vedvarende viralt respons på HCV eller immunitet mod tidligere HBV-infektion vil være tilladt. Forsøgspersoner med kronisk HBV, der er tilstrækkeligt undertrykt pr. institutionel praksis, vil være tilladt
  • BEMÆRK: HBV-, HCV- og/eller HIV-test er ikke påkrævet før forsøgsregistrering
• Enhver anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (=< 12 måneder efter registrering) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd, eller en laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse

• Manglende evne eller vilje til at sluge ivosidenib eller pemigatinib eller har betydelige gastrointestinale (GI) lidelser, der kan interferere med absorption, metabolisme eller udskillelse

  • BEMÆRK: Gastroøsofageal reflukssygdom under medicinsk behandling er tilladt (forudsat ingen lægemiddelinteraktionspotentiale)
• Har været forpligtet til en institution i kraft af en kendelse udstedt af enten de retslige eller administrative myndigheder
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma