Gemcitabine et cisplatine avec ivosidenib ou pemigatinib pour le traitement du cholangiocarcinome non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

• Diagnostic histopathologique (frais) ou échantillon de biopsie tumorale en banque prélevé au cours des 3 dernières années à compter de la date d'enregistrement compatible avec un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique et ne sont pas éligibles pour une résection curative, une transplantation ou des thérapies ablatives
• Maladie documentée sans aucun signe de progression après au moins 3 cycles de chimiothérapie standard comprenant la gemcitabine et le cisplatine dans le cadre du traitement systémique de première intention ; REMARQUE : Seuls les patients recevant une chimiothérapie standard comprenant la gemcitabine et le cisplatine comme traitement de première intention pour un cholangiocarcinome non résécable ou métastatique seront autorisés à participer à cet essai. Une chimiothérapie adjuvante systémique antérieure est autorisée tant qu'il n'y a aucun signe de récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant

• Résultat des tests moléculaires du laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (utilisant une biopsie tumorale fraîche ou le tissu tumoral mis en banque le plus récent disponible) confirmant que le tissu tumoral présente au moins l'un des éléments suivants :

  • Mutation du gène IDH1 (mutation R132C/L/G/H/S)
  • Altération du gène FGFR2
• Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de vie >= 3 mois

• Au moins une lésion évaluable et mesurable selon les critères RECIST avant le début de la chimiothérapie par gemcitabine et cisplatine

  • REMARQUE : Les sujets qui ont déjà reçu un traitement local (y compris, mais sans s'y limiter, l'embolisation, la chimioembolisation, l'ablation par radiofréquence, la perfusion artérielle hépatique ou la radiothérapie) sont éligibles à condition que la maladie mesurable ne fasse pas partie du traitement
• Récupéré des toxicités associées à un traitement anticancéreux antérieur jusqu'au niveau de référence, à moins d'être stabilisé sous prise en charge médicale
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 500/mm^3 (obtenu =< 21 jours avant l'enregistrement)
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 (obtenu =< 21 jours avant l'enregistrement)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (obtenue =< 21 jours avant l'inscription)
• Bilirubine totale sérique = < 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est considérée comme due à la maladie de Gilbert. Si maladie de Gilbert ou maladie impliquant le foie, bilirubine totale sérique = < 2,5 x LSN (obtenue = < 21 jours avant l'inscription)
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques (obtenu =< 21 jours avant l'enregistrement)
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine >= 50 mL/min selon l'estimation du débit de filtration glomérulaire (DFG) de Cockcroft-Gault (obtenue = < 21 jours avant l'enregistrement)

• Phosphate sérique = < LSN institutionnelle et potassium dans la plage normale institutionnelle pour le bras B uniquement (obtenu = < 21 jours avant l'enregistrement)

  • REMARQUE : Un supplément de potassium peut être utilisé pour corriger le potassium avant l'enregistrement.

• Test de grossesse sérique négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription pour les femmes en âge de procréer uniquement

  • REMARQUE : Les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures qui n'ont pas subi d'hystérectomie, d'ovariectomie bilatérale ou d'occlusion des trompes ou qui n'ont pas été naturellement ménopausées (c'est-à-dire qui n'ont pas eu leurs règles) pendant >= 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qui ont pas eu de règles à aucun moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)

• Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles doivent accepter d'utiliser 2 formes efficaces de contraception (dont au moins 1 forme de barrière) à partir du moment où ils ont donné leur consentement éclairé tout au long de l'étude et pendant 90 jours (femmes et hommes) après la dernière dose de l'étude médicament

  • REMARQUE : Les formes efficaces de contraception sont définies comme les contraceptifs oraux hormonaux, les injectables, les patchs, les dispositifs intra-utérins, les systèmes de libération d'hormones intra-utérines, la ligature bilatérale des trompes, les préservatifs avec spermicide ou la stérilisation du partenaire masculin.

• Capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé

  • REMARQUE : Un représentant légalement autorisé peut donner son consentement au nom d'un sujet qui est autrement incapable de fournir un consentement éclairé s'il est acceptable et approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) du site.
• Capable de se conformer aux visites programmées, aux plans de traitement, aux procédures et aux tests de laboratoire, y compris les prélèvements sanguins périphériques en série pendant l'étude
• Disposé à fournir des échantillons de sang à des fins de recherche corrélative

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de l'IDH ou un inhibiteur sélectif du FGFR

  • Inhibiteurs de l'IDH : ivosidenib, FT-2012, etc.
  • Inhibiteurs du FGFR : pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 ou dérazantinib, etc.
• Maladie évolutive comme meilleure réponse à la chimiothérapie de référence actuelle, y compris la gemcitabine et le cisplatine
• Toxicité connue de la chimiothérapie standard, y compris la gemcitabine et le cisplatine, nécessitant l'arrêt de cette thérapie
• Radiothérapie reçue sur les sites métastatiques de la maladie = < 2 semaines avant l'enregistrement
• A subi une radiothérapie hépatique, une chimioembolisation ou une ablation par radiofréquence = < 4 semaines avant l'inscription

• Métastases cérébrales symptomatiques connues nécessitant des stéroïdes

  • REMARQUE : Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'entrée dans l'étude, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et ont une maladie radiographiquement stable. depuis au moins 3 mois avant l'inscription
  • REMARQUE : Jusqu'à 10 mg par jour d'équivalent de prednisone seront autorisés

• Autre malignité active = < 5 ans avant l'enregistrement. DES EXCEPTIONS:

  • Cancer de la peau autre que le mélanome, sauf stade 1a ou carcinome in situ du col de l'utérus

  • Cancer du sein avec hormonothérapie en cours administrée comme traitement adjuvant

    • REMARQUE : S'il y a des antécédents ou une malignité antérieure, ils ne doivent pas recevoir d'autres traitements spécifiques
• Chirurgie majeure = < 4 semaines avant l'enregistrement ou ne s'est pas remis des toxicités post-opératoires

• L'un des éléments suivants, car cette étude implique des agents expérimentaux dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus :

  • Femmes enceintes
  • Les femmes qui allaitent
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui ne veulent pas utiliser une contraception adéquate
• Bras A : Utilisation d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4. De plus, les médicaments substrats sensibles du CYP3A4 avec une fenêtre thérapeutique étroite, sauf s'ils peuvent être transférés à d'autres médicaments = < 4 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant l'enregistrement
• Bras B : Utilisation d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'inducteurs modérés du CYP3A4
• REMARQUE : L'approbation de l'investigateur principal (PI) de l'étude est nécessaire si l'utilisation continue d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4. L'approbation peut être obtenue par e-mail (documentation d'approbation / éligibilité nécessaire)
• Pour le groupe B uniquement : preuves actuelles de troubles cornéens cliniquement significatifs (y compris, mais sans s'y limiter, kératopathie bulleuse/en bande, abrasion cornéenne, inflammation/ulcération et kératoconjonctivite) ou de troubles rétiniens (y compris, mais sans s'y limiter, rétinopathie séreuse centrale, dégénérescence maculaire/rétinienne, rétinopathie diabétique, décollement de la rétine) confirmée par un examen ophtalmologique
• Antécédents connus et/ou preuves actuelles de minéralisation/calcification ectopique, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde ou les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés et des calcifications artérielles ou cartilagineuses/tendineuses asymptomatiques pour le bras B uniquement

• Antécédents connus d'hypovitaminose D nécessitant des doses supraphysiologiques pour combler le déficit pour le bras B uniquement

  • REMARQUE : Les sujets recevant des compléments alimentaires à base de vitamine D sont autorisés

• Infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique ou avec une fièvre inexpliquée > 38,5 degrés Celsius (C) =< 7 jours d'enregistrement

  • REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, les sujets atteints de fièvre tumorale peuvent être inscrits
• Toute hypersensibilité connue à l'un des composants de l'ivosidenib ou du pemigatinib

• Cardiopathie active significative =< 6 mois avant l'inscription, y compris

  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Accident vasculaire cérébral

• Avoir un intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (selon la formule de Fridericia) (QTcF) >= 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long)

  • Remarque : le bloc de branche et l'intervalle QTcF prolongés sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical

• Prendre des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments> = 5 demi-vies avant l'enregistrement ou à moins que les médicaments puissent être correctement surveillés pendant l'étude

  • Remarque : si un médicament équivalent n'est pas disponible, le QTcF doit être étroitement surveillé

• Infections actives connues à l'hépatite B (virus de l'hépatite B [VHB]) ou à l'hépatite C (virus de l'hépatite C [VHC]), résultats positifs connus pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)

  • REMARQUE : Les sujets présentant une réponse virale soutenue au VHC ou une immunité à une infection antérieure par le VHB seront autorisés. Les sujets atteints d'un VHB chronique qui est correctement supprimé par la pratique institutionnelle seront autorisés
  • REMARQUE : les tests de dépistage du VHB, du VHC et/ou du VIH ne sont pas requis avant l'inscription à l'essai
• Toute autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique, y compris des idées ou comportements suicidaires récents (=< 12 mois d'enregistrement) ou actifs, ou une anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour entrer dans cette étude

• Incapacité ou réticence à avaler de l'ivosidenib ou du pemigatinib ou avoir des troubles gastro-intestinaux (GI) importants qui pourraient interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion

  • REMARQUE : Le reflux gastro-œsophagien sous traitement médical est autorisé (en supposant qu'il n'y a pas de potentiel d'interaction médicamenteuse)
• Avoir été placé en institution en vertu d'une ordonnance rendue soit par l'autorité judiciaire, soit par l'autorité administrative
• Recevoir tout autre agent expérimental qui serait considéré comme un traitement pour le néoplasme primaire