Gemcitabin a cisplatina s ivosidenibem nebo pemigatinibem k léčbě neresekovatelného nebo metastatického cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Vzorek histopatologické diagnózy (čerstvý) nebo vzorek biopsie nádoru odebraný během posledních 3 let od data registrace v souladu s neresekovatelným nebo metastazujícím cholangiokarcinomem a nejsou způsobilé pro kurativní resekci, transplantaci nebo ablační terapie
• Dokumentované onemocnění bez známek progrese po alespoň 3 cyklech standardní chemoterapie včetně gemcitabinu a cisplatiny jako součásti systémové léčby první volby; POZNÁMKA: Do této studie se budou moci zapsat pouze pacienti, kteří dostávají standardní chemoterapii včetně gemcitabinu a cisplatiny jako terapii první volby pro neresekovatelný nebo metastazující cholangiokarcinom. Předchozí systémová adjuvantní chemoterapie je povolena, pokud nebyla prokázána recidiva do 6 měsíců od dokončení adjuvantní terapie

• Výsledek molekulárního testování z laboratoře certifikované Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (s použitím čerstvé biopsie nádoru nebo nejnovější dostupné nádorové tkáně v bankách), který potvrzuje, že nádorová tkáň má alespoň jednu z následujících vlastností:

  • Mutace genu IDH1 (mutace R132C/L/G/H/S)
  • Změna genu FGFR2
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života >= 3 měsíce

• Alespoň jedna hodnotitelná a měřitelná léze podle kritérií RECIST před zahájením chemoterapie gemcitabinem a cisplatinou

  • POZNÁMKA: Subjekty, které podstoupily předchozí lokální terapii (včetně mimo jiné embolizace, chemoembolizace, radiofrekvenční ablace, jaterní arteriální infuze nebo radiační terapie), jsou způsobilé za předpokladu, že měřitelné onemocnění spadá mimo léčbu
• Zotaveno z toxicit spojených s předchozí protinádorovou terapií na výchozí hodnotu, pokud nebyla stabilizována pod lékařskou kontrolou
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mm^3 (získáno = < 21 dní před registrací)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (získáno =< 21 dní před registrací)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (získáno =< 21 dní před registrací)
• Celkový bilirubin v séru = < 2,0 x horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje z důvodu Gilbertovy choroby. Pokud Gilbertova choroba nebo onemocnění postihující játra, celkový bilirubin v séru = < 2,5 x ULN (získáno = < 21 dní před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN nebo =< 5,0 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz (získáno =< 21 dní před registrací)
• Sérový kreatinin < 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu >= 50 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR) (získané = < 21 dní před registrací)

• Sérový fosfát =< institucionální ULN a draslík v rámci institucionálního normálního rozmezí pouze pro rameno B (získáno =< 21 dní před registrací)

  • POZNÁMKA: Ke korekci draslíku před registrací lze použít doplňkový draslík

• Negativní těhotenský test v séru proveden =< 7 dní před registrací pouze pro ženy ve fertilním věku

  • POZNÁMKA: Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo okluzi vejcovodů nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. neměly menstruaci) po dobu >= 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. neměla menstruaci nikdy v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)

• Ženy s reprodukčním potenciálem a fertilní muži musí souhlasit s používáním 2 účinných forem antikoncepce (včetně alespoň 1 bariérové ​​formy) od okamžiku udělení informovaného souhlasu v průběhu studie a po dobu 90 dnů (ženy i muži) po poslední dávce studie. lék

  • POZNÁMKA: Účinné formy antikoncepce jsou definovány jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, nitroděložní tělíska, nitroděložní systémy uvolňující hormony, bilaterální podvázání vejcovodů, kondomy se spermicidem nebo sterilizace mužského partnera.

• Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu

  • POZNÁMKA: Zákonně oprávněný zástupce může udělit souhlas jménem subjektu, který jinak není schopen poskytnout informovaný souhlas, pokud je přijatelný a schválen Institucionální kontrolní radou (IRB)/nezávislou etickou komisí (IEC) daného místa.
• Schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, postupy a laboratorní testy, včetně sériových odběrů periferní krve během studie
• Ochota poskytnout vzorky krve pro účely korelativního výzkumu

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba buď inhibitorem IDH nebo selektivním inhibitorem FGFR

  • Inhibitory IDH: ivosidenib, FT-2012 atd.
  • Inhibitory FGFR: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 nebo derazantinib atd.
• Progresivní onemocnění jako nejlepší odpověď na současnou standardní chemoterapii včetně gemcitabinu a cisplatiny
• Známá toxicita standardní chemoterapie včetně gemcitabinu a cisplatiny vyžadující ukončení této léčby
• Přijatá radioterapie na metastatická místa onemocnění = < 2 týdny před registrací
• Podstoupil ozařování jater, chemoembolizaci nebo radiofrekvenční ablaci =< 4 týdny před registrací

• Známé symptomatické mozkové metastázy vyžadující steroidy

  • POZNÁMKA: Subjekty s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilé, pokud dokončili léčbu a zotavili se z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku před vstupem do studie, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a mají rentgenologicky stabilní onemocnění minimálně 3 měsíce před registrací
  • POZNÁMKA: Bude povoleno až 10 mg ekvivalentu prednisonu denně

• Jiná aktivní malignita =< 5 let před registrací. VÝJIMKY:

  • Nemelanomová rakovina kůže s výjimkou stadia 1a nebo karcinomu in situ děložního čípku

  • Karcinom prsu s probíhající hormonální terapií podávanou jako adjuvantní terapie

    • POZNÁMKA: Pokud mají v anamnéze nebo předchozí malignitu, nesmí dostávat jinou specifickou léčbu
• Velký chirurgický zákrok = < 4 týdny před registrací nebo se nezotavil z pooperační toxicity

• Kterékoli z následujících, protože tato studie zahrnuje zkoumaná činidla, jejichž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy:

  • Těhotná žena
  • Kojící ženy
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
• Rameno A: Použití silných induktorů CYP3A4 nebo silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4. Navíc citlivé léky na substrát CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem, pokud je nelze převést na jiné léky =< 4 dny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před registrací
• Rameno B: Použití silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 nebo středně silných induktorů CYP3A4
• POZNÁMKA: Pokud pokračujete v používání induktorů nebo inhibitorů CYP3A4, je nutný souhlas hlavního zkoušejícího (PI). Schválení lze získat e-mailem (vyžaduje se dokumentace o schválení/způsobilosti)
• Pouze pro rameno B: Současné důkazy klinicky významné rohovky (včetně, ale bez omezení, bulózní/pásmové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace a keratokonjunktivitidy) nebo poruchy sítnice (včetně, ale bez omezení na, centrální serózní retinopatie, makulární/retinální degenerace, diabetická retinopatie, odchlípení sítnice) potvrzené oftalmologickým vyšetřením
• Známá anamnéza a/nebo současný důkaz ektopické mineralizace/kalcifikace, včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu nebo plic, s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin a asymptomatické kalcifikace tepen nebo chrupavek/šlach pouze pro rameno B

• Známá anamnéza hypovitaminózy D vyžadující suprafyziologické dávky k doplnění deficitu pouze pro rameno B

  • POZNÁMKA: Subjekty, které dostávají doplňky stravy s vitamínem D, jsou povoleny

• Aktivní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu nebo s nevysvětlitelnou horečkou > 38,5 stupňů Celsia (C) =< 7 dní registrace

  • POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni jedinci s nádorovou horečkou
• Jakákoli známá přecitlivělost na kteroukoli složku ivosidenibu nebo pemigatinibu

• Významné, aktivní srdeční onemocnění =< 6 měsíců před registrací, včetně

  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Mrtvice

• Mějte QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (pomocí Fridericiina vzorce) (QTcF) >= 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)

  • Poznámka: Blokáda raménka a prodloužený interval QTcF jsou povoleny se souhlasem lékařského monitoru

• Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud je nelze převést na jiné léky >= 5 poločasů před registrací nebo pokud léky nelze během studie řádně monitorovat

  • Poznámka: Pokud není k dispozici ekvivalentní medikace, je třeba pečlivě sledovat QTcF

• Známé aktivní infekce hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) nebo hepatitidy C (virus hepatitidy C [HCV]), známé pozitivní výsledky protilátek proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS)

  • POZNÁMKA: Budou povoleni jedinci s trvalou virovou odpovědí na HCV nebo imunitou vůči předchozí infekci HBV. Budou povoleni jedinci s chronickou HBV, která je adekvátně potlačena podle ústavní praxe
  • POZNÁMKA: Testování HBV, HCV a/nebo HIV není před registrací do zkušebního období vyžadováno
• Jakýkoli jiný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav, včetně nedávných (=< 12 měsíců od registrace) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie

• Neschopnost nebo neochota spolknout ivosidenib nebo pemigatinib nebo mít významné gastrointestinální (GI) poruchy, které by mohly interferovat s absorpcí, metabolismem nebo vylučováním

  • POZNÁMKA: Gastroezofageální refluxní choroba pod lékařským ošetřením je povolena (za předpokladu, že nedochází k lékové interakci)
• Byly svěřeny instituci na základě příkazu vydaného soudními nebo správními orgány
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru