Gemcitabin und Cisplatin mit Ivosidenib oder Pemigatinib zur Behandlung von nicht resezierbarem oder metastasiertem Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

• Histopathologische Diagnose (frisch) oder eingelagerte Tumorbiopsieproben, die innerhalb der letzten 3 Jahre ab dem Registrierungsdatum entnommen wurden, übereinstimmen mit einem nicht resezierbaren oder metastasierten Cholangiokarzinom und sind nicht für eine kurative Resektion, Transplantation oder ablative Therapie geeignet
• Dokumentierte Krankheit ohne Anzeichen einer Progression nach mindestens 3 Zyklen Standard-Chemotherapie einschließlich Gemcitabin und Cisplatin als Teil einer systemischen Erstlinientherapie; HINWEIS: Nur Patienten, die eine Standard-Chemotherapie einschließlich Gemcitabin und Cisplatin als Erstlinientherapie für inoperables oder metastasiertes Cholangiokarzinom erhalten, dürfen an dieser Studie teilnehmen. Eine vorangegangene systemische adjuvante Chemotherapie ist zulässig, solange innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie kein Hinweis auf ein Rezidiv bestand

• Molekulare Testergebnisse eines von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Labors (unter Verwendung einer frischen Tumorbiopsie oder des neuesten verfügbaren Tumorgewebes aus einer Bank), die bestätigen, dass das Tumorgewebe mindestens eines der folgenden Merkmale aufweist:

  • IDH1-Genmutation (R132C/L/G/H/S-Mutation)
  • FGFR2-Genveränderung
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung >= 3 Monate

• Mindestens eine nach RECIST-Kriterien auswertbare und messbare Läsion vor Beginn einer Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin

  • HINWEIS: Probanden, die zuvor eine lokale Therapie erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Embolisation, Chemoembolisation, Hochfrequenzablation, hepatische arterielle Infusion oder Strahlentherapie), sind förderfähig, sofern die messbare Erkrankung nicht Teil der Behandlung ist
• Erholte sich von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie bis zum Ausgangswert, sofern es nicht unter medizinischer Behandlung stabilisiert wurde
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3 (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)
• Hämoglobin >= 8 g/dL (erhalten =< 21 Tage vor Registrierung)
• Serum-Gesamtbilirubin = < 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit berücksichtigt. Bei Gilbert-Krankheit oder Lebererkrankung Gesamtbilirubin im Serum = < 2,5 x ULN (erhalten = < 21 Tage vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN oder =< 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen (erhalten =< 21 Tage vor Registrierung)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ODER Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach Cockcroft-Gault (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)

• Serumphosphat =< institutioneller ULN und Kalium innerhalb des institutionellen Normalbereichs nur für Arm B (erhalten =< 21 Tage vor der Registrierung)

  • HINWEIS: Zusätzliches Kalium kann verwendet werden, um das Kalium vor der Registrierung zu korrigieren

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt = < 7 Tage vor der Registrierung nur für Frauen im gebärfähigen Alter

  • HINWEIS: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, bilateralen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben oder die nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren (d. h. die keine Menstruation hatten) für >= 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h hatte in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu keinem Zeitpunkt eine Menstruation)

• Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer müssen zustimmen, 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung (einschließlich mindestens 1 Barriereform) ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung während der gesamten Studie und für 90 Tage (sowohl Frauen als auch Männer) nach der letzten Dosis der Studie anzuwenden Arzneimittel

  • HINWEIS: Wirksame Formen der Empfängnisverhütung sind definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, Intrauterinpessare, intrauterine hormonfreisetzende Systeme, bilaterale Tubenligatur, Kondome mit Spermizid oder Sterilisation des männlichen Partners

• In der Lage, die Einverständniserklärung zu verstehen und bereit, diese zu unterschreiben

  • HINWEIS: Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter kann im Namen eines Probanden einwilligen, der ansonsten nicht in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben, wenn dies vom Institutional Review Board (IRB) / Independent Ethics Committee (IEC) des Standorts akzeptiert und genehmigt wird.
• In der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Verfahren und Labortests einzuhalten, einschließlich serieller peripherer Blutentnahmen während der Studie
• Bereit, Blutproben für korrelative Forschungszwecke bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Therapie mit entweder einem IDH-Hemmer oder einem selektiven FGFR-Hemmer

  • IDH-Inhibitoren: Ivosidenib, FT-2012 usw.
  • FGFR-Inhibitoren: Pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 oder Derazantinib usw.
• Fortschreitende Erkrankung als bestes Ansprechen auf die aktuelle Standard-Chemotherapie, einschließlich Gemcitabin und Cisplatin
• Bekannte Toxizität gegenüber einer Standard-Chemotherapie, einschließlich Gemcitabin und Cisplatin, die ein Absetzen dieser Therapie erforderlich macht
• Erhaltene Strahlentherapie an metastasierten Krankheitsstellen = < 2 Wochen vor der Registrierung
• Hepatische Bestrahlung, Chemoembolisation oder Hochfrequenzablation = < 4 Wochen vor der Registrierung

• Bekannte symptomatische Hirnmetastasen, die Steroide erfordern

  • HINWEIS: Patienten mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor Studieneintritt von den akuten Auswirkungen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und eine röntgenologisch stabile Krankheit haben für mindestens 3 Monate vor der Registrierung
  • HINWEIS: Bis zu 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind erlaubt

• Andere aktive Malignität = < 5 Jahre vor Registrierung. AUSNAHMEN:

  • Nicht-melanozytärer Hautkrebs, außer im Stadium 1a oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses

  • Brustkrebs mit laufender Hormontherapie als adjuvante Therapie

    • HINWEIS: Wenn eine Vorgeschichte oder eine frühere bösartige Erkrankung vorliegt, dürfen sie keine andere spezifische Behandlung erhalten
• Größere Operation = < 4 Wochen vor der Registrierung oder sich nicht von postoperativen Toxizitäten erholt haben

• Eines der folgenden, da diese Studie Prüfsubstanzen umfasst, deren genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Arm A: Verwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren. Darüber hinaus sind empfindliche CYP3A4-Substrat-Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster, es sei denn, sie können auf andere Medikamente übertragen werden = < 4 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der Registrierung
• Arm B: Verwendung von starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren oder mäßigen CYP3A4-Induktoren
• HINWEIS: Bei fortgesetzter Anwendung von CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren ist die Genehmigung des Studienleiters (PI) erforderlich. Genehmigung kann per E-Mail eingeholt werden (Dokumentation der Genehmigung/Berechtigung erforderlich)
• Nur für Arm B: Aktuelle Anzeichen einer klinisch signifikanten Hornhaut- (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Ulzeration und Keratokonjunktivitis) oder Netzhauterkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie, Netzhautablösung), wie durch augenärztliche Untersuchung bestätigt
• Bekannte Vorgeschichte und/oder aktuelle Anzeichen einer ektopischen Mineralisierung/Verkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard oder Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten und asymptomatischer Arterien- oder Knorpel-/Sehnenverkalkung nur für Arm B

• Bekannte Vorgeschichte von Hypovitaminose D, die supraphysiologische Dosen erforderte, um den Mangel nur für Arm B aufzufüllen

  • HINWEIS: Probanden, die Nahrungsergänzungsmittel mit Vitamin D erhalten, sind erlaubt

• Aktive Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordert, oder mit unerklärlichem Fieber > 38,5 Grad Celsius (C) = < 7 Tage nach Registrierung

  • HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes können Patienten mit Tumorfieber aufgenommen werden
• Jede bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Ivosidenib oder Pemigatinib

• Signifikante, aktive Herzerkrankung =< 6 Monate vor Registrierung, inkl

  • dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Streicheln

• Haben Sie ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Formel) (QTcF) >= 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des langen QT-Intervall-Syndroms)

  • Hinweis: Schenkelblock und Verlängerung des QTcF-Intervalls sind mit Zustimmung des medizinischen Monitors zulässig

• Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie können >= 5 Halbwertszeiten vor der Registrierung auf andere Medikamente übertragen werden oder die Medikamente können während der Studie ordnungsgemäß überwacht werden

  • Hinweis: Wenn keine gleichwertige Medikation verfügbar ist, sollte QTcF engmaschig überwacht werden

• Bekannte aktive Hepatitis-B- (Hepatitis-B-Virus [HBV]) oder Hepatitis-C- (Hepatitis-C-Virus [HCV]) Infektionen, bekannte positive Ergebnisse für Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) oder eine Erkrankung im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS).

  • HINWEIS: Probanden mit einer anhaltenden viralen Reaktion auf HCV oder Immunität gegen eine frühere HBV-Infektion sind zugelassen. Probanden mit chronischem HBV, das gemäß der institutionellen Praxis angemessen unterdrückt wird, sind zulässig
  • HINWEIS: HBV-, HCV- und/oder HIV-Tests sind vor der Studienregistrierung nicht erforderlich
• Jeder andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Zustand, einschließlich kürzlich aufgetretener (= < 12 Monate nach der Registrierung) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten oder einer Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation beeinträchtigen können der Studienergebnisse und würde nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen

• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Ivosidenib oder Pemigatinib zu schlucken, oder signifikante gastrointestinale (GI) Störungen, die die Resorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung beeinträchtigen könnten

  • HINWEIS: Die gastroösophageale Refluxkrankheit ist unter medizinischer Behandlung erlaubt (unter der Annahme, dass kein Arzneimittelwechselwirkungspotential besteht).
• aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Anordnung in eine Anstalt eingewiesen worden sind
• Erhalt eines anderen Prüfpräparats, das als Behandlung für das primäre Neoplasma in Betracht gezogen würde