Gemcitabina e cisplatina com ivosidenibe ou pemigatinibe para o tratamento de colangiocarcinoma irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histopatológico (fresco) ou amostra de biópsia de tumor coletada nos últimos 3 anos a partir da data de registro consistente com colangiocarcinoma não ressecável ou metastático e não são elegíveis para ressecção curativa, transplante ou terapias ablativas
• Doença documentada sem qualquer evidência de progressão após pelo menos 3 ciclos de quimioterapia padrão, incluindo gencitabina e cisplatina como parte da terapia sistêmica de primeira linha; OBSERVAÇÃO: Somente pacientes recebendo quimioterapia padrão, incluindo gencitabina e cisplatina como terapia de primeira linha para colangiocarcinoma irressecável ou metastático, poderão se inscrever neste estudo. A quimioterapia adjuvante sistêmica prévia é permitida desde que não haja evidência de recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante

• O teste molecular resulta do laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) (usando biópsia de tumor fresco ou tecido tumoral armazenado mais recente disponível) confirmando que o tecido tumoral tem pelo menos um dos seguintes:

  • Mutação do gene IDH1 (mutação R132C/L/G/H/S)
  • Alteração do gene FGFR2
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Expectativa de vida >= 3 meses

• Pelo menos uma lesão avaliável e mensurável pelos critérios RECIST antes do início da quimioterapia com gencitabina e cisplatina

  • OBSERVAÇÃO: Indivíduos que receberam terapia local anterior (incluindo, entre outros, embolização, quimioembolização, ablação por radiofrequência, infusão arterial hepática ou radioterapia) são elegíveis, desde que a doença mensurável esteja fora do tratamento
• Recuperado de toxicidades associadas à terapia anticancerígena anterior à linha de base, a menos que estabilizado sob tratamento médico
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mm^3 (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Bilirrubina total sérica =< 2,0 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja considerada devido à doença de Gilbert. Se doença de Gilbert ou doença envolvendo fígado, bilirrubina total sérica =< 2,5 x LSN (obtida =< 21 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN ou =< 5,0 x LSN na presença de metástases hepáticas (obtido =< 21 dias antes do registro)
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN OU depuração de creatinina >= 50 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) de Cockcroft-Gault (obtida =< 21 dias antes do registro)

• Fosfato sérico =< LSN institucional e potássio dentro da faixa normal institucional apenas para o Braço B (obtido =< 21 dias antes do registro)

  • NOTA: O potássio suplementar pode ser usado para corrigir o potássio antes do registro

• Teste de gravidez de soro negativo feito = < 7 dias antes do registro apenas para mulheres com potencial para engravidar

  • OBSERVAÇÃO: Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária ou que não foram naturalmente pós-menopáusicas (ou seja, que não menstruaram) por >= 24 meses consecutivos (ou seja, têm não menstruou em nenhum momento nos últimos 24 meses consecutivos)

• As mulheres com potencial reprodutivo e os homens férteis devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção (incluindo pelo menos 1 forma de barreira) desde o momento de dar o consentimento informado durante o estudo e por 90 dias (femininos e masculinos) após a última dose do estudo medicamento

  • NOTA: As formas eficazes de contracepção são definidas como contraceptivos hormonais orais, injetáveis, adesivos, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberação de hormônios, laqueadura bilateral de trompas, preservativos com espermicida ou esterilização de parceiro masculino

• Capaz de entender e disposto a assinar o formulário de consentimento informado

  • OBSERVAÇÃO: um representante legalmente autorizado pode consentir em nome de um indivíduo que, de outra forma, seria incapaz de fornecer consentimento informado, se aceitável e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do local
• Capaz de cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, procedimentos e exames laboratoriais, incluindo amostragem seriada de sangue periférico durante o estudo
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com um inibidor de IDH ou inibidor seletivo de FGFR

  • Inibidores de IDH: ivosidenib, FT-2012, etc.
  • Inibidores de FGFR: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 ou derazantinib, etc.
• Doença progressiva como melhor resposta à quimioterapia padrão atual, incluindo gencitabina e cisplatina
• Toxicidade conhecida da quimioterapia padrão, incluindo gencitabina e cisplatina, exigindo a interrupção desta terapia
• Recebeu radioterapia para locais metastáticos da doença = < 2 semanas antes do registro
• Foi submetido a radiação hepática, quimioembolização ou ablação por radiofrequência = < 4 semanas antes do registro

• Metástases cerebrais sintomáticas conhecidas que requerem esteróides

  • NOTA: Indivíduos com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da entrada no estudo, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e doença radiograficamente estável por pelo menos 3 meses antes do registro
  • NOTA: Serão permitidos até 10 mg por dia de equivalente a prednisona

• Outra malignidade ativa = < 5 anos antes do registro. EXCEÇÕES:

  • Câncer de pele não melanoma, exceto estágio 1a ou carcinoma in situ do colo do útero

  • Câncer de mama com terapia hormonal contínua sendo administrada como terapia adjuvante

    • NOTA: Se houver história ou malignidade prévia, eles não devem estar recebendo outro tratamento específico
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro ou não se recuperou de toxicidades pós-cirúrgicas

• Qualquer um dos seguintes, porque este estudo envolve agentes em investigação cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• Braço A: Uso de indutores fortes do CYP3A4 ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4. Além disso, medicamentos sensíveis ao substrato do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos = < 4 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes do registro
• Braço B: Uso de indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 ou indutores moderados do CYP3A4
• NOTA: A aprovação do investigador principal (PI) do estudo é necessária se o uso continuado de indutores ou inibidores do CYP3A4. A aprovação pode ser obtida por e-mail (documentação de aprovação/elegibilidade necessária)
• Somente para o Grupo B: Evidência atual de distúrbio da córnea clinicamente significativo (incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração e ceratoconjuntivite) ou distúrbio da retina (incluindo, entre outros, retinopatia serosa central, degeneração macular/retiniana, retinopatia diabética, descolamento da retina) confirmado por exame oftalmológico
• História conhecida e/ou evidência atual de mineralização/calcificação ectópica, incluindo, entre outros, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio ou pulmão, exceto linfonodos calcificados e calcificação arterial ou de cartilagem/tendão assintomática apenas para o braço B

• História conhecida de hipovitaminose D que requer doses suprafisiológicas para repor a deficiência apenas para o braço B

  • NOTA: Os indivíduos que recebem suplementos alimentares de vitamina D são permitidos

• Infecção ativa requerendo terapia anti-infecciosa sistêmica ou com febre inexplicável > 38,5 graus Celsius (C) = < 7 dias de registro

  • NOTA: A critério do investigador, indivíduos com febre tumoral podem ser inscritos
• Qualquer hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de ivosidenib ou pemigatinib

• Doença cardíaca ativa significativa = < 6 meses antes do registro, incluindo

  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Golpe

• Ter um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (usando a fórmula de Fridericia) (QTcF) >= 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo)

  • Nota: Bloqueio de ramo e intervalo QTcF prolongado são permitidos com a aprovação do monitor médico

• Tomar medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos >= 5 meias-vidas antes do registro ou a menos que os medicamentos possam ser monitorados adequadamente durante o estudo

  • Nota: Se a medicação equivalente não estiver disponível, o QTcF deve ser monitorado de perto

• Infecções ativas conhecidas de hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]) ou hepatite C (vírus da hepatite C [HCV]), resultados positivos conhecidos de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou doença relacionada à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS)

  • NOTA: Indivíduos com resposta viral sustentada ao HCV ou imunidade a infecção anterior pelo HBV serão permitidos. Indivíduos com HBV crônico que é suprimido adequadamente pela prática institucional serão permitidos
  • NOTA: O teste de HBV, HCV e/ou HIV não é necessário antes do registro do estudo
• Qualquer outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (=< 12 meses de registro) ou ativo, ou uma anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo

• Incapacidade ou falta de vontade de engolir ivosidenibe ou pemigatinibe ou ter distúrbios gastrointestinais (GI) significativos que possam interferir na absorção, metabolismo ou excreção

  • NOTA: A doença do refluxo gastroesofágico sob tratamento médico é permitida (desde que não haja potencial de interação medicamentosa)
• Ter sido internado em uma instituição em virtude de uma ordem emitida por autoridades judiciais ou administrativas
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária