Gemcitabin och cisplatin med ivosidenib eller pemigatinib för behandling av inoperabelt eller metastaserande kolangiokarcinom

Inklusionskriterier:

• Histopatologisk diagnos (ny) eller tumörbiopsiprov som samlats in under de senaste 3 åren från registreringsdatumet överensstämmer med icke-resektabelt eller metastaserande kolangiokarcinom och är inte kvalificerade för kurativ resektion, transplantation eller ablativ terapi
• Dokumenterad sjukdom utan några tecken på progression efter minst 3 cykler av standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin och cisplatin som en del av första linjens systemisk behandling; OBS: Endast patienter som får standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin och cisplatin som förstahandsbehandling för inoperabelt eller metastaserande kolangiokarcinom kommer att tillåtas att delta i denna studie. Tidigare systemisk adjuvant kemoterapi är tillåten så länge det inte fanns några tecken på återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant terapi

• Molekylärt testresultat från Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certifierat laboratorium (med färsk tumörbiopsi eller den senaste tillgängliga tumörvävnaden) som bekräftar att tumörvävnaden har minst ett av följande:

  • IDH1-genmutation (R132C/L/G/H/S-mutation)
  • FGFR2-genförändring
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1
• Förväntad livslängd >= 3 månader

• Minst en utvärderbar och mätbar lesion enligt RECIST-kriterier innan kemoterapi påbörjas med gemcitabin och cisplatin

  • OBS: Försökspersoner som har fått tidigare lokal terapi (inklusive men inte begränsat till embolisering, kemoembolisering, radiofrekvensablation, arteriell leverinfusion eller strålbehandling) är berättigade förutsatt att mätbar sjukdom faller utanför behandlingen
• Återhämtad från toxicitet associerad med tidigare anticancerterapi till baslinjen såvida den inte stabiliserats under medicinsk behandling
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mm^3 (erhållet =< 21 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (erhållet =< 21 dagar före registrering)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (erhållet =< 21 dagar före registrering)
• Totalt serumbilirubin =< 2,0 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte övervägs på grund av Gilberts sjukdom. Om Gilberts sjukdom eller sjukdom som involverar lever, serum totalt bilirubin =< 2,5 x ULN (erhållet =< 21 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN eller =< 5,0 x ULN i närvaro av levermetastaser (erhållen =< 21 dagar före registrering)
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighet (GFR) uppskattning (erhållen =< 21 dagar före registrering)

• Serumfosfat =< institutionell ULN och kalium inom institutionellt normalområde endast för arm B (erhållet =< 21 dagar före registrering)

  • OBS: Tillskott av kalium kan användas för att korrigera kalium före registrering

• Negativt serumgraviditetstest utfört =< 7 dagar före registrering endast för kvinnor i fertil ålder

  • OBS: Kvinnor med reproduktionspotential definieras som sexuellt mogna kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, bilateral ooforektomi eller tubal ocklusion eller som inte har varit naturligt postmenopausala (d.v.s. som inte har haft menstruation) under >= 24 månader i följd (dvs. inte haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd)

• Kvinnor med reproduktionspotential och fertila män måste gå med på att använda två effektiva former av preventivmedel (inklusive minst 1 barriärform) från tidpunkten för informerat samtycke under hela studien och i 90 dagar (både kvinnor och män) efter den sista studiedosen läkemedel

  • OBS: Effektiva former av preventivmedel definieras som hormonella orala preventivmedel, injicerbara preparat, plåster, intrauterina anordningar, intrauterina hormonfrisättande system, bilateral tubal ligering, kondomer med spermiedödande medel eller sterilisering av manlig partner

• Kunna förstå och villig att underteckna formuläret för informerat samtycke

  • OBS: En juridiskt auktoriserad representant kan ge sitt samtycke på uppdrag av en subjekt som annars inte kan ge informerat samtycke om det är acceptabelt för och godkänt av webbplatsens Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)
• Kunna följa schemalagda besök, behandlingsplaner, procedurer och laboratorietester, inklusive seriell perifert blodprov under studien
• Villig att ge blodprover för korrelativa forskningsändamål

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med antingen en IDH-hämmare eller selektiv FGFR-hämmare

  • IDH-hämmare: ivosidenib, FT-2012, etc.
  • FGFR-hämmare: pemigatinib, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 eller derazantinib, etc.
• Progressiv sjukdom som bästa svar på nuvarande standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin och cisplatin
• Känd toxicitet för standard-of-care kemoterapi inklusive gemcitabin och cisplatin som kräver att denna behandling avbryts
• Fick strålbehandling till metastaserande sjukdomsställen =< 2 veckor före registrering
• Genomgick leverstrålning, kemoembolisering eller radiofrekvensablation =< 4 veckor före registrering

• Kända symtomatiska hjärnmetastaser som kräver steroider

  • OBS: Försökspersoner med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation innan studiestart, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och har radiografiskt stabil sjukdom i minst 3 månader före registrering
  • OBS: Upp till 10 mg per dag av prednisonekvivalenter kommer att tillåtas

• Annan aktiv malignitet =< 5 år före registrering. UNDANTAG:

  • Icke-melanom hudcancer såvida inte stadium 1a eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen

  • Bröstcancer med pågående hormonbehandling som adjuvant terapi

    • OBS: Om det finns en historia eller tidigare malignitet, får de inte få annan specifik behandling
• Större operation =< 4 veckor före registrering eller har inte återhämtat sig från toxicitet efter operation

• Något av följande eftersom denna studie involverar undersökningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på fostret och nyfödda är okända:

  • Gravid kvinna
  • Ammande kvinnor
  • Män eller kvinnor i fertil ålder som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel
• Arm A: Användning av starka CYP3A4-inducerare eller starka eller måttliga CYP3A4-hämmare. Dessutom känsliga CYP3A4-substratläkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster, såvida de inte kan överföras till andra läkemedel =< 4 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före registrering
• Arm B: Användning av starka CYP3A4-inducerare eller -hämmare eller måttliga CYP3A4-inducerare
• OBS! Godkännande av huvudprövare (PI) krävs om fortsatt användning av CYP3A4-inducerare eller -hämmare. Godkännande kan erhållas via e-post (dokumentation om godkännande/behörighet behövs)
• Endast för arm B: Aktuella bevis på kliniskt signifikant hornhinna (inklusive men inte begränsat till bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration och keratokonjunktivit) eller retinal störning (inklusive men inte begränsat till central serös retinopati, makula/retinal degeneration, diabetisk retinopati, näthinneavlossning) som bekräftats av oftalmologisk undersökning
• Känd historia och/eller aktuella bevis på ektopisk mineralisering/förkalkning, inklusive men inte begränsat till mjukvävnad, njurar, tarm, myokardi eller lunga, förutom förkalkade lymfkörtlar och asymtomatisk artär- eller brosk-/senförkalkning endast för arm B

• Känd historia av hypovitaminos D som kräver suprafysiologiska doser för att fylla på bristen för endast arm B

  • OBS: Försökspersoner som får vitamin D-kosttillskott är tillåtna

• Aktiv infektion som kräver systemisk anti-infektionsbehandling eller med oförklarlig feber > 38,5 grader Celsius (C) =< 7 dagar efter registrering

  • OBS: Efter utredarens gottfinnande kan försökspersoner med tumörfeber registreras
• All känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ivosidenib eller pemigatinib

• Signifikant aktiv hjärtsjukdom =< 6 månader före registrering, inklusive

  • New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Stroke

• Har ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (med hjälp av Fridericias formel) (QTcF) >= 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom)

  • Obs: Buntgrenblock och förlängt QTcF-intervall är tillåtna med godkännande av den medicinska monitorn

• Att ta mediciner som är kända för att förlänga QT-intervallet, såvida de inte kan överföras till andra mediciner >= 5 halveringstider före registrering eller om inte medicinerna kan övervakas ordentligt under studien

  • Obs: Om likvärdig medicin inte finns tillgänglig, bör QTcF övervakas noggrant

• Kända aktiva hepatit B- (hepatit B-virus [HBV]) eller hepatit C (hepatit C-virus [HCV]) infektioner, kända positiva resultat av antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV), eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) relaterad sjukdom

  • OBS: Försökspersoner med ett ihållande viralt svar på HCV eller immunitet mot tidigare HBV-infektion kommer att tillåtas. Patienter med kronisk HBV som är adekvat undertryckt enligt institutionell praxis kommer att tillåtas
  • OBS: HBV-, HCV- och/eller HIV-testning krävs inte före försöksregistrering
• Alla andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive nyligen (=< 12 månader efter registrering) eller aktiva självmordstankar eller -beteende, eller en laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie

• Oförmåga eller ovilja att svälja ivosidenib eller pemigatinib eller har betydande gastrointestinala (GI) störningar som kan störa absorption, metabolism eller utsöndring

  • OBS: Gastroesofageal refluxsjukdom under medicinsk behandling är tillåten (förutsatt att ingen läkemedelsinteraktionspotential)
• Har varit engagerad i en institution i kraft av ett beslut utfärdat av antingen rättsliga eller administrativa myndigheter
• Får något annat undersökningsmedel som skulle anses vara en behandling för den primära neoplasmen