Гемцитабин и цисплатин с ивозиденибом или пемигатинибом для лечения нерезектабельной или метастатической холангиокарциномы

Критерии включения:

• Гистопатологический диагноз (свежий) или образец биопсии опухоли, собранный в течение последних 3 лет с даты регистрации, соответствует нерезектабельной или метастатической холангиокарциноме и не подходит для лечебной резекции, трансплантации или абляционной терапии.
• Задокументированное заболевание без каких-либо признаков прогрессирования после не менее 3 циклов стандартной химиотерапии, включая гемцитабин и цисплатин в рамках системной терапии первой линии; ПРИМЕЧАНИЕ. К участию в этом испытании допускаются только пациенты, получающие стандартную химиотерапию, включая гемцитабин и цисплатин, в качестве терапии первой линии при нерезектабельной или метастатической холангиокарциноме. Предшествующая системная адъювантная химиотерапия разрешена, если не было признаков рецидива в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии.

• Результат молекулярного тестирования в лаборатории, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории (CLIA) (с использованием свежей биопсии опухоли или самой последней доступной опухолевой ткани из банка), подтверждающий, что опухолевая ткань имеет по крайней мере одно из следующего:

  • Мутация гена IDH1 (мутация R132C/L/G/H/S)
  • Изменение гена FGFR2
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца

• По крайней мере, одно оцениваемое и измеримое поражение по критериям RECIST до начала химиотерапии гемцитабином и цисплатином.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые ранее получали местную терапию (включая, помимо прочего, эмболизацию, химиоэмболизацию, радиочастотную абляцию, инфузию печеночной артерии или лучевую терапию), имеют право на участие при условии, что измеримое заболевание выходит за рамки лечения.
• Восстановление от токсичности, связанной с предшествующей противоопухолевой терапией, до исходного уровня, если не стабилизируется под медицинским контролем.
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мм^3 (получено =< 21 дня до регистрации)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено =< 21 дня до регистрации)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (получено =< 21 дня до регистрации)
• Общий билирубин сыворотки = < 2,0 x верхняя граница нормы (ВГН), если не считается, что это связано с болезнью Жильбера. При болезни Жильбера или заболевании печени общий билирубин сыворотки = < 2,5 x ВГН (получено = < 21 день до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 х ВГН или = < 5,0 х ВГН при наличии метастазов в печени (получено = < 21 дня до регистрации)
• Уровень креатинина в сыворотке <1,5 x ВГН ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) Кокрофта-Голта (получено =<21 день до регистрации)

• Фосфат в сыворотке = < ВГН учреждения и калий в пределах нормы учреждения только для группы B (получено = < 21 день до регистрации)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Дополнительный калий можно использовать для корректировки содержания калия перед регистрацией.

• Отрицательный сывороточный тест на беременность, проведенный =< 7 дней до регистрации только для женщин детородного возраста

  • ПРИМЕЧАНИЕ: Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или окклюзии маточных труб или которые не находились в естественной постменопаузе (т.е. у которых не было менструаций) в течение >= 24 месяцев подряд (т.е. не было менструаций в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)

• Женщины репродуктивного возраста и мужчины детородного возраста должны дать согласие на использование 2 эффективных форм контрацепции (включая как минимум 1 барьерную форму) с момента предоставления информированного согласия на протяжении всего исследования и в течение 90 дней (как женщины, так и мужчины) после последней дозы исследования. препарат, средство, медикамент

  • ПРИМЕЧАНИЕ: К эффективным формам контрацепции относятся гормональные оральные контрацептивы, инъекции, пластыри, внутриматочные средства, внутриматочные системы, высвобождающие гормоны, двусторонняя перевязка маточных труб, презервативы со спермицидом или стерилизация партнера-мужчины.

• Способен понять и готов подписать форму информированного согласия

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Уполномоченный законом представитель может дать согласие от имени субъекта, который в противном случае не может предоставить информированное согласие, если это приемлемо и одобрено Институциональным наблюдательным советом (IRB) / Независимым комитетом по этике (IEC) сайта.
• Способен соблюдать запланированные визиты, планы лечения, процедуры и лабораторные анализы, включая серийный забор периферической крови во время исследования.
• Готовы предоставить образцы крови для соответствующих исследовательских целей

Критерий исключения:

• Предварительная терапия либо ингибитором IDH, либо селективным ингибитором FGFR.

  • Ингибиторы ИДГ: ивозидениб, FT-2012 и др.
  • Ингибиторы FGFR: пемигатиниб, BGJ-398, TAS-120, ARQ 087 или деразантиниб и др.
• Прогрессирующее заболевание как лучший ответ на стандартную химиотерапию, включающую гемцитабин и цисплатин
• Известная токсичность стандартной химиотерапии, включая гемцитабин и цисплатин, требующая прекращения этой терапии
• Получил лучевую терапию метастатических очагов заболевания = < 2 недель до регистрации
• Проведено облучение печени, химиоэмболизация или радиочастотная абляция = < 4 недель до регистрации

• Известные симптоматические метастазы в головной мозг, требующие стероидов

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение и оправились от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами для этих метастазов в течение как минимум 4 недель и имеют рентгенологически стабильное заболевание. не менее чем за 3 месяца до регистрации
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается до 10 мг эквивалента преднизолона в день.

• Другое активное злокачественное новообразование = < 5 лет до регистрации. ИСКЛЮЧЕНИЯ:

  • Немеланомный рак кожи, за исключением стадии 1a или карциномы in situ шейки матки

  • Рак молочной железы с продолжающейся гормональной терапией, назначаемой в качестве адъювантной терапии

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Если в анамнезе имеется злокачественное новообразование, они не должны получать другое специфическое лечение.
• Обширная операция = < 4 недель до регистрации или не оправились от послеоперационной токсичности

• Любое из следующего, поскольку в этом исследовании участвуют исследуемые агенты, генотоксические, мутагенные и тератогенные эффекты которых на развивающийся плод и новорожденного неизвестны:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Группа A: использование сильных индукторов CYP3A4 или сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4. Кроме того, препараты, чувствительные к субстрату CYP3A4, с узким терапевтическим диапазоном, если только они не могут быть переведены на другие препараты = < 4 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до регистрации.
• Группа B: использование сильных индукторов или ингибиторов CYP3A4 или умеренных индукторов CYP3A4.
• ПРИМЕЧАНИЕ. При продолжении использования индукторов или ингибиторов CYP3A4 необходимо одобрение главного исследователя (PI). Утверждение можно получить по электронной почте (необходима документация об утверждении/приемлемости)
• Только для группы B: Текущие данные о клинически значимом поражении роговицы (включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление и кератоконъюнктивит) или заболевания сетчатки (включая, помимо прочего, центральную серозную ретинопатию, дегенерацию желтого пятна/сетчатки, диабетическая ретинопатия, отслойка сетчатки) по данным офтальмологического исследования
• Известный анамнез и/или текущие признаки эктопической минерализации/кальцификации, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард или легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов и бессимптомной кальцификации артерий или хрящей/сухожилий только для группы B

• Известный анамнез гиповитаминоза D, требующий супрафизиологических доз для восполнения дефицита только Arm B

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам, получающим пищевые добавки с витамином D, разрешено

• Активная инфекция, требующая системной противоинфекционной терапии или с необъяснимой лихорадкой > 38,5 градусов Цельсия (C) = < 7 дней после регистрации

  • ПРИМЕЧАНИЕ. По усмотрению исследователя могут быть включены субъекты с опухолевой лихорадкой.
• Любая известная гиперчувствительность к любому из компонентов ивозидениба или пемигатиниба.

• Значительное активное сердечное заболевание = < 6 месяцев до регистрации, включая

  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Гладить

• Имеют скорректированный по частоте сердечных сокращений интервал QT (с использованием формулы Fridericia) (QTcF) >= 450 мс или другие факторы, которые повышают риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)

  • Примечание. Блокада ножки пучка Гиса и удлиненный интервал QTcF допускаются с разрешения медицинского наблюдателя.

• Прием лекарств, о которых известно, что они удлиняют интервал QT, если только они не могут быть переведены на другие лекарства >= 5 периодов полувыведения до регистрации или если лекарства не могут быть должным образом проверены во время исследования.

  • Примечание. Если эквивалентное лекарство недоступно, следует тщательно контролировать QTcF.

• Известный активный гепатит B (вирус гепатита B [HBV]) или гепатит C (вирус гепатита C [HCV]), известные положительные результаты антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются субъекты с устойчивым вирусным ответом на ВГС или иммунитетом к предыдущей инфекции ВГВ. Субъекты с хроническим ВГВ, который адекватно подавляется в соответствии с институциональной практикой, будут разрешены.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВГВ, ВГС и/или ВИЧ не требуется перед регистрацией в испытании.
• Любое другое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая недавние (=< 12 месяцев с момента регистрации) или активные суицидальные мысли или поведение, или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделало бы субъекта неприемлемым для участия в этом исследовании.

• Неспособность или нежелание проглатывать ивозидениб или пемигатиниб или серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые могут повлиять на всасывание, метаболизм или выведение.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при медикаментозном лечении разрешена (при условии отсутствия потенциального взаимодействия с лекарственными средствами).
• Были помещены в учреждение на основании постановления, изданного судебными или административными органами
• Получение любого другого исследуемого агента, который будет рассматриваться как лечение первичного новообразования.