患有复发性或难治性 B 细胞恶性肿瘤的成人的自体 CD22 CAR T 细胞

纳入标准。

1. 疾病状况

   1. ALL 的疾病状况

      • 必须将化疗难治性疾病定义为两线治疗后疾病进展或病情稳定，或达到 CR 后疾病复发。
      • 患有持续性或复发性微小残留病 (MRD)（通过流式细胞术、PCR、FISH 或下一代测序）的受试者需要至少间隔 2 周的两次 MRD 验证。
      • 患有费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ALL) 的受试者如果在两线治疗（包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)）后进展、疾病稳定或复发，则符合条件。
      • 达到完全缓解 (CR) 后孤立性 CNS 复发的受试者符合条件。
   2. 侵袭性 B 细胞 NHL 的疾病状态 •经组织学证实的侵袭性 B 细胞 NHL 包括 WHO 2008 定义的以下类型：oDLBCL 未另行说明；富含 T 细胞/组织细胞的大 B 细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL； EB病毒（EBV）+老年人DLBCL；或原发性纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤； OR 滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤向 DLBCL 的转化；或 o滤泡性淋巴瘤 3B 级 •患有 DLBCL、滤泡性淋巴瘤 3B 级的受试者 - 或 -

   转化前未接受化疗的 FL、MZL 或 CLL/SLL 患者：

   o必须接受过蒽环类药物治疗方案和抗 CD20 单克隆抗体（除非证明 CD20 为阴性）并且在二线 DLBCL 治疗后难治或复发。 对二线治疗有部分反应的受试者必须没有资格进行自体移植。

   •在转化前接受过含蒽环类化疗的转化型 FL、MZL 或 CLL/SLL 受试者：o必须在 DLBCL 初始治疗后出现进展、SD 或复发并转化为疾病。

2. 可测量的疾病

   • 患有 ALL 的受试者：必须患有可评估或可测量的疾病（流式细胞术、NGS 或 PCR 的 MRD 阳性是可以接受的）。
   • 患有侵袭性 B 细胞 NHL 的受试者：根据修订后的 IWG 恶性淋巴瘤反应标准 [38]，必须患有可评估或可测量的疾病。 仅当在完成放射治疗后记录了进展时，才认为先前已照射过的病变是可测量的。

3. CD22表达

   • 患有ALL 的受试者：需要CD22 在恶性细胞上呈阳性表达，并且必须通过免疫组织化学或流式细胞术检测。 选择使用流式细胞术还是免疫组织化学将取决于每个受试者最容易获得的组织样本。

   CD22 表达必须在任何抗 CD22 靶向治疗（例如 Moxetumomab pasudotox 或 inotuzumab ogazamicin）用于 ALL 受试者。

   •患有侵袭性B细胞NHL的受试者：任何水平的CD22表达，包括检测不到的，都是可以接受的。 受试者必须拥有可用于分析 CD22 表达的档案组织，或者必须愿意接受容易获得的疾病的活组织检查。

4. 接受过自体 SCT 且疾病进展或 SCT 后复发的既往骨髓干细胞移植受试者符合条件。 接受同种异体 SCT 的受试者除了满足其他资格标准外，如果没有 GVHD 证据并且至少 30 天没有使用免疫抑制剂，则符合资格。

5. 既往治疗清除 受试者计划进行白细胞分离术时，自任何既往全身治疗以来，必须至少经过 2 周或 5 个半衰期，以较短者为准，但全身抑制性/刺激性免疫检查点治疗除外，这需要 5 个半衰期生活。

   例外情况：

   1. 对先前的鞘内化疗没有时间限制，前提是完全从此类的任何急性毒性作用中恢复；
   2. 接受羟基脲的受试者可以入组，前提是在开始单采术前至少 2 周内剂量没有增加；
   3. 接受标准 ALL 维持型化疗（长春新碱、6-巯基嘌呤或口服甲氨蝶呤）的受试者可以入组，条件是在单采前停止化疗至少 1 周或 5 个半衰期，以较短者为准。
   4. 如果在开始单采前至少 2 周内剂量没有增加，则允许仅接受生理替代剂量的类固醇治疗的受试者；
   5. 对于放射治疗：放射治疗必须在单采术前至少 3 周完成，但如果接受治疗的骨髓体积小于 10% 并且受试者在治疗期间以外患有可测量/可评估的疾病，则没有时间限制辐射端口或辐射部位已记录进展。
6. 既往接受过 CAR 治疗的受试者必须在 CAR 输注后至少 30 天，并且如果有经过验证的测定可用，则有 < 5% 的 CD3+ 细胞表达之前的 CAR。
7. 先前治疗引起的毒性反应必须稳定或得到解决（临床上不显着的毒性反应除外，例如#10 的*脚注中涵盖的脱发或血细胞减少症）
8. 年龄大于或等于 18 岁
9. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2；或 Karnofsky ≥ 60%（参见第 13.1 节，附录 A）

10. 正常器官和骨髓功能（根据机构标准允许支持治疗，即非格司亭、输血）

    • ANC ≥ 750/微升*
    • 血小板计数 ≥ 50,000/uL*
    • 绝对淋巴细胞计数 (ALC) ≥ 150/uL*

    足够的肾、肝、肺和心脏功能定义为：

    • 肌酐 ≤ 2 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 60 mL/min
    • 血清 ALT/AST ≤ 10x 正常上限 (ULN)（与肝脏白血病受累相关的 ALT/AST 升高不会使受试者失去资格）。
    • 总胆红素≤ 1.5 mg/dL，吉尔伯特综合征患者除外。
    • 心脏射血分数 ≥ 45%，通过 ECHO、MUGA 或心脏 MRI [在 180 天内或在最近的基于蒽环类药物的治疗或纵隔放射治疗后（以最近的为准）] 确定的生理显着心包积液没有证据]
    • 无临床意义的心电图发现
    • 无临床意义的胸腔积液
    • 室内空气基线 O2 饱和度 > 92% * 如果研究者认为是由于潜在的白血病，则不会因为全血细胞减少症 ≥ 3 级而排除所有受试者。
11. CNS 状态只要不存在在研究者的评估中会掩盖或干扰神经毒性评估的明显体征或症状，CNS 受累的受试者就是合格的。
12. 有生育能力的女性必须在白细胞分离术前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性（接受过手术绝育或绝经至少 2 年的女性不被认为具有生育能力）
13. 避孕 生育或可能成为父亲的受试者必须愿意从参加本研究之时起以及在接受准备性淋巴细胞清除方案后四 (4) 个月内实施节育。
14. 给予知情同意的能力。 必须能够给予知情同意。 如果对象在认知上能够提供口头同意，则允许合法授权代表 (LAR)。

排除标准。

1. 复发性或难治性 ALL 仅限于孤立的睾丸疾病。
2. 白细胞增多症（≥ 50,000 母细胞/μL）或研究者和发起人估计会影响完成研究治疗能力的快速进展性疾病。

3. 其他恶性肿瘤病史，除非至少 3 年无病。 根据首席研究员的判断，在考虑其他恶性肿瘤的性质、CAR 治疗后一年内复发的可能性以及先前治疗对 CD22 风险的影响后，入组前 1-2 年缓解的受试者可能被视为符合条件-CAR T 细胞。 缓解期 <1 年的受试者不符合条件。

   • 例外：非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（例如 宫颈、膀胱、乳房）符合条件。
   • 允许对缓解期 > 1 年的受试者进行激素治疗。
4. 存在活性真菌、细菌、病毒或其他需要静脉注射抗菌药物的感染。 如果对积极治疗有反应，则允许单纯性 UTI 和无并发症的细菌性咽炎。

5. 不了解：

   • 艾滋病病毒，
   • 乙型肝炎（HBsAg 阳性）或
   • 丙型肝炎病毒（抗HCV阳性）感染。 如果通过定量 PCR 和/或核酸检测无法检测到病毒载量，则允许有乙型肝炎或丙型肝炎病史。
6. 存在脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病或任何累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，根据研究者的判断，这些疾病可能会损害评估神经毒性的能力。
7. 入组后 12 个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架置入术、不稳定型心绞痛或其他有临床意义的心脏病史。
8. 申办者研究者判断可能会干扰研究治疗的安全性或有效性评估的任何医疗状况。
9. 对本研究中使用的任何药物有严重的速发型超敏反应史。
10. 怀孕或哺乳的妇女。
11. 根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有协议要求的研究访问或程序，包括后续访问，或遵守参与研究的要求。
12. 原发性免疫缺陷或自身免疫性疾病病史（例如 克罗恩病、类风湿性关节炎、系统性狼疮）在过去 2 年内需要全身性免疫抑制/全身性疾病调节剂。