Células CAR T CD22 autólogas em adultos com neoplasias de células B recorrentes ou refratárias

Critério de inclusão.

1. Estado da doença

   1. Estado de doença de TODOS

      • Deve ter doença refratária à quimioterapia definida como progressão ou doença estável após duas linhas de terapias, ou doença recidivante após atingir RC.
      • Indivíduos com doença residual mínima persistente ou reincidente (DRM) (por citometria de fluxo, PCR, FISH ou sequenciamento de próxima geração) requerem verificação de MRD em duas ocasiões com pelo menos 2 semanas de intervalo.
      • Indivíduos com leucemia linfoblástica aguda positiva para cromossomo Filadélfia (Ph+ALL) são elegíveis se progrediram, tiveram doença estável ou recaíram após duas linhas de terapia, incluindo inibidores de tirosina quinase (TKIs).
      • Indivíduos com recorrência de recidiva isolada do SNC após alcançar a remissão completa (CR) são elegíveis.
   2. Estado da doença de LNH agressivo de células B • LNH agressivo de células B confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela OMS 2008: oDLBCL não especificado de outra forma; linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos; DLBCL associado a inflamação crônica; vírus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL de idosos; OU linfoma primário de grandes células B do mediastino (tímico); OU otransformação de linfoma folicular, linfoma de zona marginal ou leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno em DLBCL; OU o Linfoma Folicular Grau 3B •Indivíduos com DLBCL, Linfoma Folicular Grau 3B -ou-

   Indivíduos com FL, MZL ou LLC/SLL transformados que NÃO receberam quimioterapia antes da transformação:

   oDeve ter recebido um regime de antraciclina e um anticorpo monoclonal anti CD20 (a menos que seja CD20 negativo documentado) e ser refratário ou recidivado após a segunda linha de tratamento DLBCL. Indivíduos com resposta parcial à terapia de segunda linha devem ser inelegíveis para transplante autólogo.

   •Indivíduos com FL, MZL ou CLL/SLL transformados que receberam quimioterapia contendo antraciclina antes da transformação: oDevem ter progredido, tido SD ou recidiva com doença transformada após o tratamento inicial para DLBCL.

2. Doença Mensurável

   • Indivíduos com ALL: devem ter doença avaliável ou mensurável (MRD positivo por citometria de fluxo, NGS ou PCR é aceitável).
   • Indivíduos com LNH de células B agressivos: devem ter doença avaliável ou mensurável de acordo com os Critérios de Resposta IWG revisados ​​para Linfoma Maligno[38]. As lesões que foram previamente irradiadas serão consideradas mensuráveis ​​apenas se a progressão tiver sido documentada após a conclusão da radioterapia.

3. expressão de CD22

   • Indivíduos com LLA: A expressão positiva de CD22 em células malignas é necessária e deve ser detectada por imuno-histoquímica ou citometria de fluxo. A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada por qual é a amostra de tecido mais facilmente disponível em cada indivíduo.

   A expressão de CD22 deve ser demonstrada após qualquer terapia direcionada anti-CD22 (por exemplo, Moxetumomabe pasudotox ou inotuzumabe ogozamicina) em indivíduos com LLA.

   • Indivíduos com LNH de células B agressivo: a expressão de CD22 em qualquer nível, incluindo indetectável, será aceitável. Os indivíduos devem ter tecido de arquivo disponível para análise da expressão de CD22 ou devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de doença facilmente acessível.

4. Indivíduos anteriores para transplante de células-tronco de medula óssea que foram submetidos a SCT autólogo com progressão da doença ou recidiva após SCT são elegíveis. Indivíduos que foram submetidos a SCT alogênico serão elegíveis se, além de atender a outros critérios de elegibilidade, não tiverem evidência de GVHD e estiverem sem agentes imunossupressores por pelo menos 30 dias.

5. Wash-out da terapia prévia Pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, devem ter decorrido desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento em que o indivíduo está planejado para leucaférese, exceto para terapia de ponto de checagem imunológico inibitório/estimulatório sistêmico, que requer 5 meias vidas.

   Exceções:

   1. Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia, desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos da mesma;
   2. Indivíduos recebendo hidroxiureia podem ser inscritos desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese;
   3. Indivíduos que estão em quimioterapia padrão de manutenção de LLA (vincristina, 6-mercaptopurina ou metotrexato oral) podem ser inscritos desde que a quimioterapia seja descontinuada por pelo menos 1 semana ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da aférese.
   4. Indivíduos que recebem terapia com esteróides apenas em doses de reposição fisiológicas são permitidos, desde que não haja aumento na dose por pelo menos 2 semanas antes do início da aférese;
   5. Para radioterapia: A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da aférese, com exceção de que não há restrição de tempo se o volume de medula óssea tratada for inferior a 10% e também o indivíduo tiver doença mensurável/avaliável fora do porta de radiação ou o local da radiação tem progressão documentada.
6. Terapia CAR anterior Os indivíduos que passaram por terapia CAR anterior devem estar pelo menos 30 dias após a infusão de CAR e ter < 5% de células CD3+ expressando o CAR anterior se um ensaio validado estiver disponível.
7. Toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​ou resolvidas (exceto para toxicidades clinicamente não significativas, como alopecia ou citopenias, abordadas na *nota de rodapé do nº 10)
8. Idade maior ou igual a 18 anos
9. Status de desempenho do grupo oriental de oncologia cooperativa (ECOG) de 0, 1 ou 2; ou Karnofsky ≥ 60% (Consulte a seção 13.1, Apêndice A)

10. Função normal de órgão e medula (cuidados de suporte são permitidos de acordo com os padrões institucionais, ou seja, filgrastim, transfusão)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/uL*
    • Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ 150/uL*

    Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequadas definidas como:

    • Creatinina ≤ 2 mg/dL OU depuração de creatinina ≥ 60 mL/min
    • ALT/AST sérica ≤ 10x Limite superior do normal (LSN) (ALT/AST elevada relacionada ao envolvimento da leucemia do fígado não desqualificará um indivíduo).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert.
    • Fração de ejeção cardíaca ≥ 45%, sem evidência de derrame pericárdico fisiologicamente significativo conforme determinado por um ECO, MUGA ou ressonância magnética cardíaca [realizado em 180 dias ou após o tratamento mais recente à base de antraciclina ou radioterapia mediastinal (o que for mais recente)]
    • Sem achados de ECG clinicamente significativos
    • Sem derrame pleural clinicamente significativo
    • Saturação basal de O2 > 92% em ar ambiente * TODOS os indivíduos não serão excluídos por causa de pancitopenia ≥ Grau 3 se for considerado pelo investigador como decorrente de leucemia subjacente.
11. Status do SNC Indivíduos com envolvimento do SNC são elegíveis desde que não haja sinais ou sintomas evidentes que, na avaliação do investigador, possam mascarar ou interferir na avaliação neurológica de toxicidade.
12. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 7 dias antes da leucaférese (mulheres que foram submetidas à esterilização cirúrgica ou que estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar)
13. Contracepção Sujeitos com potencial para ter filhos ou paternidade devem estar dispostos a praticar controle de natalidade desde o momento da inscrição neste estudo e por quatro (4) meses após receberem o regime de linfodepleção preparativa.
14. Capacidade de dar consentimento informado. Deve ser capaz de dar consentimento informado. O representante legal autorizado (LAR) é permitido se o sujeito for cognitivamente capaz de fornecer consentimento verbal.

Critério de exclusão.

1. LLA recorrente ou refratária limitada a doença testicular isolada.
2. Hiperleucocitose (≥ 50.000 blastos/μL) ou doença rapidamente progressiva que, na estimativa do investigador e do patrocinador, comprometeria a capacidade de concluir a terapia do estudo.

3. História de outra malignidade, a menos que livre de doença por pelo menos 3 anos. A critério do investigador principal, os indivíduos em remissão por 1-2 anos antes da inscrição podem ser considerados elegíveis após considerar a natureza de outra malignidade, probabilidade de recorrência durante um ano após a terapia CAR e impacto do tratamento anterior no risco de CD22 - Células CAR T. Indivíduos em remissão <1 ano não são elegíveis.

   • Exceção: câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ (p. colo do útero, bexiga, mama) é elegível.
   • A terapia hormonal em indivíduos em remissão > 1 ano será permitida.
4. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção ativa que requeira antimicrobianos intravenosos. ITU simples e faringite bacteriana não complicada são permitidas se responderem ao tratamento ativo.

5. Sem conhecimento de:

   • HIV,
   • Hepatite B (HBsAg positivo) ou
   • Infecção pelo vírus da hepatite C (anti HCV positivo). Uma história de hepatite B ou hepatite C é permitida se a carga viral for indetectável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico.
6. Presença de isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC que, no julgamento do investigador, possa prejudicar a capacidade de avaliar a neurotoxicidade.
7. História de infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou colocação de stent, angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 12 meses após a inscrição.
8. Qualquer condição médica que, no julgamento do investigador patrocinador, provavelmente interfira na avaliação da segurança ou eficácia do tratamento do estudo.
9. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Na opinião do investigador, é improvável que o sujeito conclua todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumpra os requisitos do estudo para participação.
12. Imunodeficiência primária ou história de doença autoimune (p. Crohns, artrite reumatoide, lúpus sistêmico) requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores da doença sistêmica nos últimos 2 anos.