Autologe CD22-CAR-T-Zellen bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen

Einschlusskriterien.

1. Krankheitsstatus

   1. Krankheitsstatus von ALLEN

      • Muss eine Chemotherapie-refraktäre Erkrankung haben, definiert als Progression oder stabile Erkrankung nach zwei Therapielinien oder rezidivierende Erkrankung nach Erreichen einer CR.
      • Patienten mit persistierender oder rezidivierter minimaler Resterkrankung (MRD) (mittels Durchflusszytometrie, PCR, FISH oder Sequenzierung der nächsten Generation) müssen zweimal im Abstand von mindestens 2 Wochen auf MRD überprüft werden.
      • Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ALL) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach zwei Therapielinien, einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), fortgeschritten waren, eine stabile Krankheit hatten oder einen Rückfall hatten.
      • Probanden mit erneutem Auftreten eines isolierten ZNS-Rezidivs nach Erreichen einer vollständigen Remission (CR) sind teilnahmeberechtigt.
   2. Krankheitsstatus von aggressivem B-Zell-NHL •Histologisch bestätigtes aggressives B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2008 definierten Typen: oDLBCL nicht anderweitig spezifiziert; T-Zell-/histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom; DLBCL im Zusammenhang mit chronischer Entzündung; Epstein-Barr-Virus (EBV)+ DLBCL bei älteren Menschen; ODER oprimäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom; ODER Transformation von follikulärem Lymphom, Marginalzonen-Lymphom oder chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom zu DLBCL; ODER o Follikuläres Lymphom Grad 3B • Patienten mit DLBCL, follikulärem Lymphom Grad 3B -oder-

   Patienten mit transformiertem FL, MZL oder CLL/SLL, die vor der Transformation KEINE Chemotherapie erhalten haben:

   oMuss ein Anthrazyklin-Regime und einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten haben (sofern nicht CD20-negativ dokumentiert) und nach einer Zweitlinienbehandlung mit DLBCL refraktär oder rezidiviert sein. Patienten mit partiellem Ansprechen auf eine Zweitlinientherapie müssen für eine autologe Transplantation ungeeignet sein.

   • Subjekte mit transformiertem FL, MZL oder CLL/SLL, die vor der Transformation eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten HABEN: o Muss nach der Erstbehandlung von DLBCL fortgeschritten sein, SD gehabt haben oder mit transformierter Krankheit wieder aufgetreten sein.

2. Messbare Krankheit

   • Patienten mit ALL: müssen eine auswertbare oder messbare Krankheit haben (MRD-positiv durch Durchflusszytometrie, NGS oder PCR ist akzeptabel).
   • Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL: müssen eine auswertbare oder messbare Erkrankung gemäß den überarbeiteten IWG-Ansprechkriterien für malignes Lymphom haben[38]. Läsionen, die zuvor bestrahlt wurden, gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie eine Progression dokumentiert wurde.

3. CD22-Expression

   •Personen mit ALL: Eine positive CD22-Expression auf malignen Zellen ist erforderlich und muss durch Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe in jedem Subjekt am leichtesten verfügbar ist.

   Die CD22-Expression muss nach jeder gezielten Anti-CD22-Therapie (z. Moxetumomab Pasudotox oder Inotuzumab Ogozamicin) bei Patienten mit ALL.

   •Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL: CD22-Expression auf jedem Niveau, einschließlich nicht nachweisbar, ist akzeptabel. Die Probanden müssen über Archivgewebe für die Analyse der CD22-Expression verfügen oder bereit sein, sich einer Biopsie einer leicht zugänglichen Krankheit zu unterziehen.

4. Vorherige Knochenmark-Stammzelltransplantation Probanden, die sich einer autologen SCT mit Krankheitsprogression oder Rückfall nach SCT unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind förderfähig, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien keinen Hinweis auf GVHD haben und mindestens 30 Tage lang keine immunsuppressiven Mittel erhalten haben.

5. Auswaschen der vorherigen Therapie Mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, müssen seit einer vorherigen systemischen Therapie zum Zeitpunkt der geplanten Leukapherese vergangen sein, mit Ausnahme der systemischen inhibitorischen/stimulatorischen Immun-Checkpoint-Therapie, die 5 Halbwertszeiten erfordert Leben.

   Ausnahmen:

   1. Hinsichtlich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie gibt es keine zeitliche Beschränkung, vorausgesetzt, es erfolgt eine vollständige Genesung von etwaigen akuten toxischen Wirkungen einer solchen;
   2. Probanden, die Hydroxyharnstoff erhalten, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht;
   3. Probanden, die sich einer Standard-ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin oder orales Methotrexat) unterziehen, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, dass die Chemotherapie mindestens 1 Woche oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Apherese unterbrochen wird.
   4. Patienten, die eine Steroidtherapie nur mit physiologischen Ersatzdosen erhalten, sind erlaubt, vorausgesetzt, die Dosis wurde mindestens 2 Wochen vor Beginn der Apherese nicht erhöht;
   5. Für die Strahlentherapie: Die Strahlentherapie muss mindestens 3 Wochen vor der Apherese abgeschlossen sein, mit der Ausnahme, dass es keine zeitliche Beschränkung gibt, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Proband außerdem eine messbare/auswertbare Erkrankung außerhalb der Apherese hat Bestrahlungsöffnung oder der Bestrahlungsort hat eine dokumentierte Progression.
6. Vorherige CAR-Therapie Probanden, die sich einer vorherigen CAR-Therapie unterzogen haben, müssen mindestens 30 Tage nach der CAR-Infusion sein und < 5 % der CD3+-Zellen haben, die das vorherige CAR exprimieren, wenn ein validierter Assay verfügbar ist.
7. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil oder behoben sein (mit Ausnahme von klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie oder Zytopenien, die in *Fußnote zu Nr. 10 behandelt werden)
8. Alter größer oder gleich 18 Jahre
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2; oder Karnofsky ≥ 60 % (siehe Abschnitt 13.1, Anhang A)

10. Normale Organ- und Markfunktion (unterstützende Behandlung ist gemäß institutionellen Standards erlaubt, d. h. Filgrastim, Transfusion)

    • ANC ≥ 750/µL*
    • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µL*
    • Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ 150/µL*

    Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion definiert als:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dL ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
    • Serum-ALT/AST ≤ 10x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Erhöhte ALT/AST im Zusammenhang mit einer Leukämiebeteiligung der Leber führt nicht zur Disqualifikation eines Probanden).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom.
    • Herzauswurffraktion ≥ 45 %, kein Hinweis auf einen physiologisch signifikanten Perikarderguss, bestimmt durch ein ECHO, MUGA oder Herz-MRT [durchgeführt innerhalb von 180 Tagen oder nach der letzten Anthrazyklin-basierten Behandlung oder mediastinalen Strahlentherapie (je nachdem, was zuletzt war)]
    • Keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
    • Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss
    • Baseline-O2-Sättigung > 92 % in Raumluft * ALLE Probanden werden nicht wegen Panzytopenie ≥ Grad 3 ausgeschlossen, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass dies auf eine zugrunde liegende Leukämie zurückzuführen ist.
11. ZNS-Status Probanden mit ZNS-Beteiligung sind teilnahmeberechtigt, solange keine offenkundigen Anzeichen oder Symptome vorliegen, die bei der Beurteilung durch den Prüfarzt die neurologische Toxizitätsbewertung überdecken oder beeinträchtigen würden.
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig).
13. Empfängnisverhütung Probanden mit gebärfähigem oder zeugungsfähigem Potenzial müssen ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier (4) Monate nach Erhalt des präparativen Lymphdepletionsschemas bereit sein, Empfängnisverhütung zu praktizieren.
14. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben. Muss in der Lage sein, eine informierte Zustimmung zu geben. Ein gesetzlicher Bevollmächtigter (LAR) ist zulässig, wenn der Proband kognitiv in der Lage ist, eine mündliche Zustimmung zu erteilen.

Ausschlusskriterien.

1. Rezidivierende oder refraktäre ALL, begrenzt auf eine isolierte Hodenerkrankung.
2. Hyperleukozytose (≥ 50.000 Blasten/μl) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen.

3. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei. Nach Ermessen des Hauptprüfarztes können Patienten, die sich 1-2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befanden, als förderfähig erachtet werden, nachdem die Art der anderen Malignität, die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens während eines Jahres nach der CAR-Therapie und die Auswirkungen der vorherigen Behandlung auf das CD22-Risiko berücksichtigt wurden -CAR-T-Zellen. Themen in Remission <1 Jahr sind nicht förderfähig.

   • Ausnahme: Heller Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. Gebärmutterhals, Blase, Brust) ist förderfähig.
   • Hormontherapie bei Patienten in Remission > 1 Jahr ist erlaubt.
4. Vorhandensein einer aktiven Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert. Einfache HWI und unkomplizierte bakterielle Pharyngitis sind zulässig, wenn sie auf eine aktive Behandlung ansprechen.

5. Keine Kenntnis von:

   • HIV,
   • Hepatitis B (HBsAg positiv) bzw
   • Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (anti-HCV-positiv). Eine Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C ist zulässig, wenn die Viruslast per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretests nicht nachweisbar ist.
6. Vorhandensein von zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, zerebellärer Erkrankung oder einer Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann.
7. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung.
8. Jeglicher medizinischer Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes des Sponsors wahrscheinlich die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigt.
9. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
10. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
11. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle im Protokoll vorgeschriebenen Studienbesuche oder Verfahren, einschließlich Nachsorgebesuche, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.
12. Primäre Immunschwäche oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten.