Autologiczne limfocyty T CAR CD22 u dorosłych z nawracającymi lub opornymi nowotworami złośliwymi z komórek B

Kryteria przyjęcia.

1. Stan choroby

   1. Status choroby WSZYSTKICH

      • Musi mieć chorobę oporną na chemioterapię zdefiniowaną jako progresja lub stabilizacja choroby po dwóch liniach terapii lub nawrót choroby po osiągnięciu CR.
      • Pacjenci z przetrwałą lub nawrotową minimalną chorobą resztkową (MRD) (za pomocą cytometrii przepływowej, PCR, FISH lub sekwencjonowania nowej generacji) wymagają dwukrotnej weryfikacji MRD w odstępie co najmniej 2 tygodni.
      • Osoby z ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ALL) z chromosomem Philadelphia kwalifikują się, jeśli wystąpiła u nich progresja, stabilizacja choroby lub nawrót po dwóch liniach terapii, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI).
      • Kwalifikują się pacjenci z nawrotem izolowanego rzutu OUN po osiągnięciu całkowitej remisji (CR).
   2. Stan chorobowy agresywnego NHL z komórek B • Potwierdzony histologicznie agresywny NHL z komórek B, w tym następujące typy zdefiniowane przez WHO 2008: oDLBCL nie określono inaczej; chłoniak z dużych limfocytów B bogaty w limfocyty T/histiocyty; DLBCL związany z przewlekłym stanem zapalnym; Wirus Epsteina-Barra (EBV)+ DLBCL osób starszych; LUB pierwotnego chłoniaka śródpiersia (grasicy) z dużych komórek B; LUB otransformacja chłoniaka grudkowego, chłoniaka strefy brzeżnej lub przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka z małych limfocytów do DLBCL; LUB oChłoniak grudkowy stopnia 3B •Osoby z DLBCL, chłoniak grudkowy stopnia 3B -lub-

   Osoby z transformowanym FL, MZL lub CLL/SLL, które NIE otrzymywały chemioterapii przed transformacją:

   o Musi być leczony antracyklinami i przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (chyba że udokumentowano CD20-ujemne) i być oporny na leczenie lub nawrót choroby po drugiej linii leczenia DLBCL. Osoby z częściową odpowiedzią na terapię drugiego rzutu nie mogą kwalifikować się do przeszczepu autologicznego.

   •Osoby z transformowanym FL, MZL lub CLL/SLL, które BYŁY otrzymywane chemioterapię zawierającą antracykliny przed transformacją: oMusiały mieć progresję, SD lub nawrót choroby z transformacją po wstępnym leczeniu DLBCL.

2. Mierzalna choroba

   • Osoby z ALL: muszą mieć chorobę dającą się ocenić lub zmierzyć (dodatni wynik MRD w cytometrii przepływowej, NGS lub PCR jest dopuszczalny).
   • Pacjenci z agresywnym NHL z komórek B: muszą mieć możliwą do oceny lub mierzalną chorobę zgodnie ze zmienionymi kryteriami odpowiedzi IWG dla chłoniaka złośliwego [38]. Zmiany, które zostały wcześniej napromieniowane, zostaną uznane za mierzalne tylko wtedy, gdy udokumentowana zostanie progresja po zakończeniu radioterapii.

3. ekspresja CD22

   •Osoby z ALL: wymagana jest dodatnia ekspresja CD22 na komórkach nowotworowych i musi być wykryta za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej. Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta.

   Ekspresję CD22 należy wykazać po jakiejkolwiek terapii celowanej anty-CD22 (np. moksetumomab pasudotox lub inotuzumab ogozamycyna) u pacjentów z ALL.

   •Osoby z agresywnym NHL z komórek B: ekspresja CD22 na dowolnym poziomie, włączając niewykrywalny, będzie akceptowalna. Pacjenci muszą mieć dostępną archiwalną tkankę do analizy ekspresji CD22 lub muszą być gotowi poddać się biopsji łatwo dostępnej choroby.

4. Kwalifikują się pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego i komórek macierzystych, którzy przeszli autologiczny SCT z progresją lub nawrotem choroby po SCT. Pacjenci, którzy przeszli allogeniczne SCT, będą kwalifikować się, jeśli oprócz spełnienia innych kryteriów kwalifikujących, nie mają dowodów na GVHD i nie przyjmowali środków immunosupresyjnych przez co najmniej 30 dni.

5. Wymywanie z wcześniejszej terapii Co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, muszą upłynąć od jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej w czasie, gdy u pacjenta planowana jest leukafereza, z wyjątkiem ogólnoustrojowej immunologicznej terapii hamującej/stymulującej, która wymaga 5 pół zyje.

   Wyjątki:

   1. Nie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dokanałowej, pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych takiej chemioterapii;
   2. Pacjenci otrzymujący hydroksymocznik mogą zostać włączeni pod warunkiem, że nie zwiększano dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy;
   3. Pacjenci otrzymujący standardową chemioterapię podtrzymującą ALL (winkrystyna, 6-merkaptopuryna lub doustny metotreksat) mogą zostać włączeni pod warunkiem, że chemioterapia zostanie przerwana na co najmniej 1 tydzień lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed aferezą.
   4. Pacjenci otrzymujący steroidoterapię wyłącznie fizjologicznymi dawkami zastępczymi są dopuszczeni pod warunkiem, że nie było zwiększania dawki przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem aferezy;
   5. W przypadku radioterapii: radioterapię należy zakończyć co najmniej 3 tygodnie przed aferezą, z wyjątkiem tego, że nie ma ograniczeń czasowych, jeśli objętość leczonego szpiku kostnego jest mniejsza niż 10%, a pacjent ma mierzalną/możliwą do oceny chorobę poza port promieniowania lub miejsce napromieniowania ma udokumentowaną progresję.
6. Wcześniejsza terapia CAR Pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię CAR, muszą być co najmniej 30 dni po infuzji CAR i mieć < 5% komórek CD3+ wykazujących ekspresję poprzedniego CAR, jeśli dostępny jest zwalidowany test.
7. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna lub ustąpić (z wyjątkiem nieistotnych klinicznie toksyczności, takich jak łysienie lub cytopenie, o których mowa w *przypisie do #10)
8. Wiek większy lub równy 18 lat
9. stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2; lub Karnofsky'ego ≥ 60% (Patrz punkt 13.1, Załącznik A)

10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku (leczenie podtrzymujące jest dozwolone zgodnie ze standardami instytucjonalnymi, tj. filgrastym, transfuzja)

    • ANC ≥ 750/ul*
    • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ul*
    • Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ 150/ul*

    Odpowiednia czynność nerek, wątroby, płuc i serca zdefiniowana jako:

    • Kreatynina ≤ 2 mg/dl LUB klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min
    • AlAT/AST w surowicy ≤ 10x Górna granica normy (GGN) (Podwyższona aktywność ALT/AST związana z zajęciem wątroby przez białaczkę nie dyskwalifikuje pacjenta).
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta.
    • Frakcja wyrzutowa serca ≥ 45%, brak dowodów na obecność fizjologicznie istotnego wysięku w osierdziu stwierdzonego za pomocą ECHO, MUGA lub MRI serca [wykonanego w ciągu 180 dni lub po ostatnim leczeniu antracyklinami lub radioterapii śródpiersia (w zależności od tego, co nastąpiło ostatnio)]
    • Brak klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG
    • Brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego
    • Wyjściowe nasycenie O2 > 92% w powietrzu pokojowym * WSZYSCY pacjenci nie zostaną wykluczeni z powodu pancytopenii stopnia ≥ 3, jeśli badacz uzna, że ​​jest to spowodowane białaczką.
11. Status OUN Pacjenci z zajęciem OUN kwalifikują się, o ile nie występują jawne oznaki lub objawy, które w ocenie badacza maskowałyby lub zakłócałyby neurologiczną ocenę toksyczności.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed leukaferezą (kobiety, które przeszły sterylizację chirurgiczną lub które były po menopauzie przez co najmniej 2 lata, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę)
13. Antykoncepcja Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący ojcostwo muszą być chętni do stosowania antykoncepcji od momentu włączenia do tego badania i przez cztery (4) miesiące po otrzymaniu preparatywnego schematu limfodeplecji.
14. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody. Musi być w stanie wyrazić świadomą zgodę. Upoważniony przedstawiciel prawny (LAR) jest dozwolony, jeśli podmiot jest w stanie udzielić zgody w sposób poznawczy.

Kryteria wyłączenia.

1. Nawracająca lub oporna ALL ograniczona do izolowanej choroby jąder.
2. Hiperleukocytoza (≥ 50 000 blastów/μl) lub szybko postępująca choroba, która w ocenie badacza i sponsora może zagrozić możliwości ukończenia badanej terapii.

3. Historia innego nowotworu złośliwego, chyba że choroba jest wolna od co najmniej 3 lat. Według uznania głównego badacza, osoby z remisją przez 1-2 lata przed włączeniem mogą zostać uznane za kwalifikujące się po rozważeniu charakteru innego nowotworu złośliwego, prawdopodobieństwa nawrotu w ciągu jednego roku po terapii CAR oraz wpływu wcześniejszego leczenia na ryzyko CD22 -Komórki T CAR. Pacjenci z remisją <1 rok nie kwalifikują się.

   • Wyjątek: nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjka macicy, pęcherz moczowy, pierś) kwalifikuje się.
   • Dopuszczalna będzie terapia hormonalna u osób z remisją powyżej 1 roku.
4. Obecność aktywnej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej wymagającej dożylnego podania środków przeciwdrobnoustrojowych. Proste ZUM i niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła są dozwolone, jeśli odpowiadają na aktywne leczenie.

5. Brak znajomości:

   • HIV,
   • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub
   • Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (przeciw HCV dodatnim). Historia zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dopuszczalna, jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowego testu PCR i/lub kwasu nukleinowego.
6. Obecność niedokrwienia/krwotoku mózgowo-naczyniowego, otępienia, choroby móżdżku lub jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej z udziałem OUN, która w ocenie badacza może upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności.
7. Historia zawału mięśnia sercowego, angioplastyki serca lub stentowania, niestabilnej dławicy piersiowej lub innej klinicznie istotnej choroby serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia.
8. Dowolny stan chorobowy, który w ocenie badacza sponsora może zakłócać ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego leczenia.
9. Historia ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. W ocenie badacza jest mało prawdopodobne, aby uczestnik ukończył wszystkie wizyty studyjne lub procedury wymagane w protokole, w tym wizyty kontrolne, lub spełnił wymagania dotyczące udziału w badaniu.
12. Pierwotny niedobór odporności lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/leków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat.