Аутологичные CD22 CAR Т-клетки у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным злокачественным новообразованием

Критерии включения.

1. Статус болезни

   1. Статус болезни ВСЕХ

      • Должен иметь рефрактерное к химиотерапии заболевание, определяемое как прогрессирование или стабилизация заболевания после двух линий терапии, или рецидив заболевания после достижения полного ответа.
      • Субъектам с персистирующей или рецидивирующей минимальной остаточной болезнью (МОБ) (с помощью проточной цитометрии, ПЦР, FISH или секвенирования нового поколения) требуется верификация МОБ в двух случаях с интервалом не менее 2 недель.
      • Субъекты с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL) имеют право на участие, если они прогрессировали, имели стабильное заболевание или рецидив после двух линий терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы (TKI).
      • Субъекты с рецидивом изолированного рецидива ЦНС после достижения полной ремиссии (CR) подходят.
   2. Заболевание Статус агрессивной В-клеточной НХЛ • Гистологически подтвержденная агрессивная В-клеточная НХЛ, включая следующие типы, определенные ВОЗ 2008 г.: oDLBCL, не указанный иначе; крупноклеточная В-клеточная лимфома, богатая Т-клетками/гистиоцитами; ДВККЛ, связанный с хроническим воспалением; Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) + ДВККЛ пожилых людей; ИЛИ первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома; ИЛИ трансформация фолликулярной лимфомы, лимфомы маргинальной зоны или хронического лимфолейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы в ДВККЛ; ИЛИ oФолликулярная лимфома степени 3B • Субъекты с DLBCL, фолликулярной лимфомой степени 3B -или-

   Субъекты с трансформированным FL, MZL или CLL/SLL, которые НЕ получали химиотерапию до трансформации:

   oДолжно быть назначено лечение антрациклинами и моноклональное антитело к CD20 (если документально не подтвержден CD20-отрицательный результат), а также иметь рефрактерность или рецидив после второй линии лечения ДВККЛ. Субъекты с частичным ответом на терапию второй линии не должны иметь права на аутологичную трансплантацию.

   • Субъекты с трансформированным FL, MZL или CLL/SLL, которые ПОЛУЧИЛИ химиотерапию, содержащую антрациклины, до трансформации: o Должны иметь прогрессирование, СД или рецидив с трансформированным заболеванием после первоначального лечения ДВККЛ.

2. Измеримое заболевание

   • Субъекты с ОЛЛ: должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению (приемлемо положительное МОБ с помощью проточной цитометрии, NGS или ПЦР).
   • Субъекты с агрессивной В-клеточной НХЛ: должны иметь поддающееся оценке или измерению заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа IWG для злокачественной лимфомы [38]. Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено их прогрессирование.

3. экспрессия CD22

   • Субъекты с ОЛЛ: требуется положительная экспрессия CD22 на злокачественных клетках, которая должна быть обнаружена с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии. Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого субъекта.

   Экспрессия CD22 должна быть продемонстрирована после любой таргетной терапии против CD22 (например, моксетумомаб пасудотокс или инотузумаб огозамицин) у пациентов с ОЛЛ.

   • Субъекты с агрессивной В-клеточной НХЛ: допускается экспрессия CD22 на любом уровне, включая неопределяемый. Субъекты должны иметь архив ткани для анализа экспрессии CD22 или должны быть готовы пройти биопсию легкодоступного заболевания.

4. Предыдущая трансплантация костного мозга и стволовых клеток. Субъекты, перенесшие аутологичную ТСК с прогрессированием заболевания или рецидивом после ТСК, имеют право на участие. Субъекты, перенесшие аллогенную ТСК, будут иметь право на участие, если, помимо соответствия другим критериям приемлемости, у них нет признаков РТПХ и они не принимали иммунодепрессанты в течение как минимум 30 дней.

5. Вымывание предшествующей терапии По крайней мере, 2 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, должны пройти с момента любой предшествующей системной терапии на момент планирования субъекту лейкафереза, за исключением системной ингибирующей/стимулирующей терапии контрольных точек иммунной системы, для которой требуется 5 периодов полувыведения. жизни.

   Исключения:

   1. Нет ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии при условии полного выздоровления от любого острого токсического действия таковой;
   2. Субъекты, получающие гидроксимочевину, могут быть зачислены при условии, что доза не повышалась в течение как минимум 2 недель до начала афереза;
   3. Субъекты, получающие стандартную поддерживающую химиотерапию для ОЛЛ (винкристин, 6-меркаптопурин или пероральный метотрексат), могут быть включены в исследование при условии, что химиотерапия будет прекращена по крайней мере за 1 неделю или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до афереза.
   4. Субъекты, получающие стероидную терапию только в физиологических замещающих дозах, допускаются при условии, что доза не увеличивалась в течение как минимум 2 недель до начала афереза;
   5. Для лучевой терапии: Лучевая терапия должна быть завершена по крайней мере за 3 недели до афереза, за исключением того, что нет ограничения по времени, если объем костного мозга, подвергаемого лечению, составляет менее 10%, а также у субъекта имеется измеримое/оцениваемое заболевание за пределами радиационный порт или место радиации задокументировано прогрессирование.
6. Предыдущая терапия CAR Субъекты, которые прошли предшествующую терапию CAR, должны быть не менее чем через 30 дней после инфузии CAR и иметь < 5% клеток CD3+, экспрессирующих предыдущий CAR, если доступен подтвержденный анализ.
7. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной или исчезнуть (за исключением клинически незначимых токсических явлений, таких как алопеция или цитопения, описанных в *сноске к #10).
8. Возраст больше или равен 18 годам
9. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0, 1 или 2; или Карновского ≥ 60% (см. раздел 13.1, Приложение А)

10. Нормальная функция органов и костного мозга (поддерживающая терапия разрешена в соответствии со стандартами учреждения, т. е. филграстим, переливание)

    • АНК ≥ 750/мкл*
    • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл*
    • Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥ 150/мкл*

    Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

    • Креатинин ≤ 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин
    • Уровень АЛТ/АСТ в сыворотке ≤ 10x Верхний предел нормы (ВГН) (повышенный уровень АЛТ/АСТ, связанный с поражением печени лейкемией, не дисквалифицирует субъекта).
    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера.
    • Фракция сердечного выброса ≥ 45%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО, МУГА или МРТ сердца [выполнено в течение 180 дней или после последнего лечения на основе антрациклинов или лучевой терапии средостения (в зависимости от того, что было последним)]
    • Отсутствие клинически значимых изменений ЭКГ
    • Отсутствие клинически значимого плеврального выпота
    • Исходное насыщение O2> 92% на комнатном воздухе * ВСЕ субъекты не будут исключены из-за панцитопении ≥ 3 степени, если исследователь считает, что это связано с лежащей в основе лейкемией.
11. Статус ЦНС Субъекты с поражением ЦНС имеют право на участие, если нет явных признаков или симптомов, которые при оценке исследователем могли бы маскировать или мешать неврологической оценке токсичности.
12. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до лейкафереза ​​(женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными)
13. Контрацепция Субъекты, способные вынашивать детей или стать отцами, должны быть готовы практиковать противозачаточные средства с момента включения в это исследование и в течение четырех (4) месяцев после получения режима препаративной лимфодеплеции.
14. Возможность дать информированное согласие. Должна быть возможность дать информированное согласие. Законный уполномоченный представитель (LAR) разрешен, если субъект когнитивно способен дать устное согласие.

Критерий исключения.

1. Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ, ограниченный изолированным заболеванием яичек.
2. Гиперлейкоцитоз (≥ 50 000 бластов/мкл) или быстро прогрессирующее заболевание, которое, по оценке исследователя и спонсора, может поставить под угрозу возможность завершения исследуемой терапии.

3. Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 3 лет. По усмотрению главного исследователя, субъекты в состоянии ремиссии в течение 1-2 лет до включения в исследование могут быть признаны подходящими после рассмотрения характера других злокачественных новообразований, вероятности рецидива в течение одного года после CAR-терапии и влияния предшествующего лечения на риск CD22. -CAR Т-клетки. Субъекты в стадии ремиссии <1 года не подходят.

   • Исключение: немеланомный рак кожи или карцинома in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь) подходит.
   • Гормональная терапия у субъектов в стадии ремиссии > 1 года будет разрешена.
4. Наличие активной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, требующей внутривенного введения противомикробных препаратов. Простая ИМП и неосложненный бактериальный фарингит разрешены, если они реагируют на активное лечение.

5. Без знания:

   • ВИЧ,
   • Гепатит B (HBsAg положительный) или
   • Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (анти-HCV-положительный). Наличие в анамнезе гепатита В или гепатита С допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественной ПЦР и/или тестом на нуклеиновые кислоты.
6. Наличие цереброваскулярной ишемии/кровоизлияния, слабоумия, заболевания мозжечка или любого аутоиммунного заболевания с поражением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности.
7. История инфаркта миокарда, сердечной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 12 месяцев после зачисления.
8. Любое медицинское состояние, которое, по мнению спонсора-исследователя, может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
9. История тяжелой реакции гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
10. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
11. По мнению исследователя, маловероятно, что субъект завершит все визиты или процедуры исследования, требуемые протоколом, включая последующие визиты, или выполнит требования исследования для участия.
12. Первичный иммунодефицит или аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последних 2 лет.