Autologe CD22 CAR T-celler hos voksne med tilbagevendende eller refraktære B-celle-maligniteter

Inklusionskriterier.

1. Sygdomsstatus

   1. Sygdomsstatus for ALLE

      • Skal have kemoterapi refraktær sygdom defineret som progression eller stabil sygdom efter to behandlingslinjer, eller recidiverende sygdom efter opnåelse af CR.
      • Personer med vedvarende eller recidiverende minimal residual sygdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller næste generations sekventering) kræver verifikation af MRD ved to lejligheder med mindst 2 ugers mellemrum.
      • Forsøgspersoner med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi (Ph+ALL) er kvalificerede, hvis de udviklede sig, havde stabil sygdom eller fik tilbagefald efter to behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinasehæmmere (TKI'er).
      • Personer med tilbagefald af isoleret CNS-tilbagefald efter opnåelse af fuldstændig remission (CR) er kvalificerede.
   2. Sygdomsstatus for aggressiv B-celle-NHL •Histologisk bekræftet aggressiv B-celle-NHL, herunder følgende typer defineret af WHO 2008: oDLBCL ikke specificeret på anden måde; T-celle/histiocyt-rigt stort B-cellet lymfom; DLBCL forbundet med kronisk inflammation; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos ældre; ELLER oprimært mediastinalt (thymus) stort B-cellet lymfom; ELLER otransformation af follikulært lymfom, marginalzonelymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom til DLBCL; ELLER af follikulært lymfom grad 3B •Forsøgspersoner med DLBCL, follikulært lymfom grad 3B -eller-

   Forsøgspersoner med transformeret FL, MZL eller CLL/SLL, som IKKE HAR modtaget kemoterapi før transformation:

   o Skal have modtaget et antracyklinregime og et anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre det er dokumenteret CD20-negativt) og være refraktær eller recidiverende efter anden linje af DLBCL-behandling. Forsøgspersoner med et delvist respons på andenlinjebehandling skal være udelukket til autolog transplantation.

   •Forsøgspersoner med transformeret FL, MZL eller CLL/SLL, som HAR modtaget antracyklinholdig kemoterapi før transformation: o Skal have progredieret, haft SD eller recidiverende med transformeret sygdom efter indledende behandling for DLBCL.

2. Målbar sygdom

   • Forsøgspersoner med ALL: skal have evaluerbar eller målbar sygdom (MRD positiv ved flowcytometri, NGS eller PCR er acceptabel).
   • Forsøgspersoner med aggressiv B-celle NHL: skal have evaluerbar eller målbar sygdom i henhold til de reviderede IWG-responskriterier for malignt lymfom[38]. Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.

3. CD22-ekspression

   •Forsøgspersoner med ALL: CD22-positiv ekspression på maligne celler er påkrævet og skal påvises ved immunhistokemi eller flowcytometri. Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve i hvert individ.

   CD22-ekspression skal påvises efter enhver anti-CD22-målrettet terapi (f.eks. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ogozamicin) hos personer med ALL.

   •Forsøgspersoner med aggressiv B-celle NHL: CD22-ekspression på ethvert niveau, inklusive upåviselig, vil være acceptable. Forsøgspersoner skal have arkivvæv tilgængeligt til analyse af CD22-ekspression eller skal være villige til at gennemgå en biopsi af let tilgængelig sygdom.

4. Tidligere knoglemarvsstamcelletransplanterede forsøgspersoner, der har gennemgået autolog SCT med sygdomsprogression eller tilbagefald efter SCT, er kvalificerede. Forsøgspersoner, der har gennemgået allogen SCT, vil være berettigede, hvis de ud over at opfylde andre berettigelseskriterier ikke har bevis for GVHD og har været uden immunsuppressive midler i mindst 30 dage.

5. Udvaskning af tidligere terapi Mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet siden enhver tidligere systemisk terapi på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen planlægges for leukaferese, bortset fra systemisk hæmmende/stimulerende immunkontrolpunktsbehandling, som kræver 5 halvdelen liv.

   Undtagelser:

   1. Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi, forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger af sådan;
   2. Forsøgspersoner, der får hydroxyurinstof, kan tilmeldes, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese;
   3. Forsøgspersoner, som er i standard ALL vedligeholdelses-kemoterapi (vincristin, 6-mercaptopurin eller oral methotrexat), kan tilmeldes, forudsat at kemoterapien seponeres mindst 1 uge eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før aferese.
   4. Individer, der modtager steroidbehandling i fysiologiske erstatningsdoser, er kun tilladt, forudsat at der ikke har været nogen stigning i dosis i mindst 2 uger før start af aferese;
   5. For strålebehandling: Strålebehandling skal være afsluttet mindst 3 uger før aferese, med undtagelse af, at der ikke er nogen tidsbegrænsning, hvis volumen af ​​behandlet knoglemarv er mindre end 10 %, og forsøgspersonen også har målbar/evaluerbar sygdom uden for strålingsporten eller strålingsstedet har dokumenteret progression.
6. Tidligere CAR-terapi Patienter, der har gennemgået tidligere CAR-behandling, skal være mindst 30 dage efter CAR-infusion og have < 5 % af CD3+-cellerne udtrykker den tidligere CAR, hvis et valideret assay er tilgængeligt.
7. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile eller forsvundet (bortset fra klinisk ikke-betydende toksiciteter såsom alopeci eller cytopenier, der er dækket af *fodnote til #10)
8. Alder over eller lig med 18 år
9. Eastern cooperative oncology group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 % (se afsnit 13.1, appendiks A)

10. Normal organ- og marvfunktion (støttende pleje er tilladt i henhold til institutionelle standarder, dvs. filgrastim, transfusion)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Blodpladeantal ≥ 50.000/uL*
    • Absolut lymfocyttal (ALC) ≥ 150/uL*

    Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
    • Serum ALT/ASAT ≤ 10x Øvre normalgrænse (ULN) (Forhøjet ALT/ASAT relateret til leukæmi involvering af leveren vil ikke diskvalificere en forsøgsperson).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, undtagen hos personer med Gilberts syndrom.
    • Hjerteuddrivningsfraktion ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved en ECHO, MUGA eller hjerte-MR [udført inden for 180 dage eller efter seneste antracyklinbaserede behandling eller mediastinal strålebehandling (alt efter hvad der er seneste)]
    • Ingen klinisk signifikante EKG-fund
    • Ingen klinisk signifikant pleural effusion
    • Baseline O2-mætning > 92 % på rumluft * ALLE forsøgspersoner vil ikke blive udelukket på grund af pancytopeni ≥ Grad 3, hvis det af investigator menes at skyldes underliggende leukæmi.
11. CNS-status Personer med CNS-involvering er berettigede, så længe der ikke er åbenlyse tegn eller symptomer, som i undersøgelsen af ​​investigator ville maskere eller forstyrre den neurologiske vurdering af toksicitet.
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før leukaferese (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder)
13. Prævention Forsøgspersoner med fødedygtighed eller børnefædre skal være villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i fire (4) måneder efter at have modtaget den præparative lymfodepletion-kur.
14. Evne til at give informeret samtykke. Skal kunne give informeret samtykke. Juridisk autoriseret repræsentant (LAR) er tilladt, hvis forsøgspersonen kognitivt er i stand til at give verbalt samtykke.

Eksklusionskriterier.

1. Tilbagevendende eller refraktær ALT begrænset til isoleret testikelsygdom.
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blaster/μL) eller hurtigt fremadskridende sygdom, som efter investigator og sponsor ville kompromittere evnen til at fuldføre undersøgelsesterapi.

3. Anamnese med anden malignitet, medmindre sygdomsfri i mindst 3 år. Efter hovedforskerens skøn kan forsøgspersoner i remission i 1-2 år før indskrivning anses for at være kvalificerede efter at have overvejet arten af ​​anden malignitet, sandsynligheden for tilbagefald i løbet af et år efter CAR-behandling og indvirkningen af ​​tidligere behandling på risikoen for CD22 -CAR T-celler. Emner i remission <1 år er ikke kvalificerede.

   • Undtagelse: Ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst) er berettiget.
   • Hormonbehandling til forsøgspersoner i remission > 1 år vil være tilladt.
4. Tilstedeværelse af aktiv svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der kræver intravenøse antimikrobielle midler. Simpel UVI og ukompliceret bakteriel pharyngitis er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling.

5. Intet kendskab til:

   • HIV,
   • Hepatitis B (HBsAg positiv) eller
   • Hepatitis C virus (anti HCV positiv) infektion. En historie med hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest.
6. Tilstedeværelse af cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering, som efter investigators vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet.
7. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
8. Enhver medicinsk tilstand, som efter sponsorundersøgerens vurdering sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerheden eller effektiviteten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
9. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
10. Kvinder, der er gravide eller ammer.
11. Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.
12. Primær immundefekt eller historie med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.