Autologa CD22 CAR T-celler hos vuxna med återkommande eller refraktära B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier.

1. Sjukdomsstatus

   1. Sjukdomsstatus för ALLA

      • Måste ha kemoterapirefraktär sjukdom definierad som progression eller stabil sjukdom efter två behandlingslinjer, eller återfall efter att ha uppnått CR.
      • Patienter med ihållande eller återfallande minimal restsjukdom (MRD) (genom flödescytometri, PCR, FISH eller nästa generations sekvensering) kräver verifiering av MRD vid två tillfällen med minst 2 veckors mellanrum.
      • Patienter med Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukemi (Ph+ALL) är berättigade om de utvecklats, haft stabil sjukdom eller återfall efter två behandlingslinjer, inklusive tyrosinkinashämmare (TKI).
      • Patienter med återfall av isolerat CNS-relaps efter att ha uppnått fullständig remission (CR) är berättigade.
   2. Sjukdomsstatus för aggressiv B-cell NHL •Histologiskt bekräftad aggressiv B-cell NHL inklusive följande typer definierade av WHO 2008: oDLBCL ej specificerat på annat sätt; T-cell/histiocytrikt stort B-cellslymfom; DLBCL associerad med kronisk inflammation; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos äldre; ELLER oprimärt mediastinalt (tymiskt) stort B-cellslymfom; ELLER otransformation av follikulärt lymfom, marginalzonslymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/litet lymfocytiskt lymfom till DLBCL; ELLER av follikulärt lymfom grad 3B • Försökspersoner med DLBCL, follikulärt lymfom grad 3B -eller-

   Försökspersoner med transformerad FL, MZL eller CLL/SLL som INTE HAR fått kemoterapi före transformationen:

   o Måste ha fått en antracyklinregim och en monoklonal anti-CD20-antikropp (såvida det inte är dokumenterat CD20-negativ) och vara refraktär eller recidiverad efter andra raden av DLBCL-behandling. Patienter med ett partiellt svar på andrahandsbehandling måste inte vara berättigade till autolog transplantation.

   • Försökspersoner med transformerad FL, MZL eller CLL/SLL som HAR fått antracyklininnehållande kemoterapi före transformation: oMåste ha progredierat, haft SD eller återkommit med transformerad sjukdom efter initial behandling för DLBCL.

2. Mätbar sjukdom

   • Försökspersoner med ALL: måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom (MRD-positiv med flödescytometri, NGS eller PCR är acceptabelt).
   • Försökspersoner med aggressiv B-cell NHL: måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom enligt de reviderade IWG Response Criteria for Malignt Lymfom[38]. Lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.

3. CD22 uttryck

   • Försökspersoner med ALL: CD22-positivt uttryck på maligna celler krävs och måste detekteras med immunhistokemi eller flödescytometri. Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet i varje försöksperson.

   CD22-uttryck måste påvisas efter all anti-CD22-inriktad terapi (t.ex. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ogozamicin) hos patienter med ALL.

   • Ämnen med aggressiv B-cell NHL: CD22-uttryck på vilken nivå som helst, inklusive oupptäckbar, kommer att vara acceptabla. Försökspersonerna måste ha tillgänglig arkivvävnad för analys av CD22-uttryck eller måste vara villiga att genomgå en biopsi av lättillgänglig sjukdom.

4. Tidigare benmärgs-stamcellstransplantation Försökspersoner som har genomgått autolog SCT med sjukdomsprogression eller återfall efter SCT är berättigade. Försökspersoner som har genomgått allogen SCT kommer att vara berättigade om de, förutom att uppfylla andra behörighetskriterier, inte har några bevis för GVHD och har varit utan immunsuppressiva medel i minst 30 dagar.

5. Uttvättning av tidigare terapi Minst 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare systemisk behandling vid den tidpunkt då patienten planeras för leukaferes, förutom för systemisk hämmande/stimulerande immunkontrollpunktsterapi, som kräver 5 hälften liv.

   Undantag:

   1. Det finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter av sådan;
   2. Patienter som får hydroxiurea kan inkluderas förutsatt att ingen dosökning har skett under minst 2 veckor innan aferes påbörjas;
   3. Försökspersoner som går på kemoterapi av standardtyp ALL underhållsbehandling (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotrexat) kan inkluderas förutsatt att kemoterapin avbryts minst 1 vecka eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, före aferes.
   4. Försökspersoner som får steroidbehandling med endast fysiologiska ersättningsdoser är tillåtna förutsatt att det inte har skett någon dosökning under minst 2 veckor före start av aferes;
   5. För strålbehandling: Strålbehandling måste ha avslutats minst 3 veckor före aferes, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning om volymen av behandlad benmärg är mindre än 10 % och även patienten har en mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålningsporten eller platsen för strålningen har dokumenterat progression.
6. Tidigare CAR-terapi Patienter som har genomgått tidigare CAR-terapi måste vara minst 30 dagar efter CAR-infusion och ha < 5 % av CD3+-cellerna uttrycka den tidigare CAR om en validerad analys är tillgänglig.
7. Toxiciteter på grund av tidigare behandling måste vara stabila eller försvunna (förutom för kliniskt icke signifikanta toxiciteter som alopeci eller cytopenier som omfattas av *fotnot till #10)
8. Ålder högre än eller lika med 18 år
9. Eastern cooperative oncology group (ECOG) prestationsstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 % (Se avsnitt 13.1, Appendix A)

10. Normal organ- och märgfunktion (stödjande vård är tillåten enligt institutionella standarder, t.ex. filgrastim, transfusion)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Trombocytantal ≥ 50 000/uL*
    • Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ 150/uL*

    Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min
    • Serum ALT/ASAT ≤ 10x Övre normalgräns (ULN) (Förhöjd ALAT/ASAT relaterad till leukemiinblandning i levern diskvalificerar inte en patient).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom.
    • Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 45 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO, MUGA eller hjärt-MRT [utfört inom 180 dagar eller efter senaste antracyklinbaserad behandling eller mediastinal strålbehandling (beroende på vilken som är senaste)]
    • Inga kliniskt signifikanta EKG-fynd
    • Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning
    • Baslinje O2-mättnad > 92 % på rumsluft * ALLA försökspersoner kommer inte att exkluderas på grund av pancytopeni ≥ Grad 3 om det av utredaren upplevs bero på underliggande leukemi.
11. CNS-status Personer med CNS-engagemang är berättigade så länge det inte finns några tydliga tecken eller symtom som vid utvärderingen av utredaren skulle maskera eller störa den neurologiska bedömningen av toxicitet.
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar före leukaferes (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder)
13. Preventivmedel Försökspersoner som kan bli gravida eller föda barn måste vara villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för inskrivningen i denna studie och under fyra (4) månader efter att de fått den preparativa lymfodpletionen.
14. Förmåga att ge informerat samtycke. Måste kunna ge informerat samtycke. Juridiskt auktoriserat ombud (LAR) är tillåtet om försökspersonen kognitivt kan ge muntligt samtycke.

Exklusions kriterier.

1. Återkommande eller refraktär ALLA begränsat till isolerad testikelsjukdom.
2. Hyperleukocytos (≥ 50 000 blaster/μL) eller snabbt progressiv sjukdom som enligt utredarens och sponsorns uppskattning skulle äventyra förmågan att fullfölja studieterapin.

3. Historik av annan malignitet, såvida den inte är sjukdomsfri i minst 3 år. Enligt huvudutredarens gottfinnande kan försökspersoner i remission i 1-2 år före inskrivningen anses vara berättigade efter att ha övervägt arten av annan malignitet, sannolikheten för återfall under ett år efter CAR-behandling och inverkan av tidigare behandling på risken för CD22 -CAR T-celler. Försökspersoner i remission <1 år är inte behöriga.

   • Undantag: Nonmelanom hudcancer eller carcinom in situ (t.ex. livmoderhals, urinblåsa, bröst) är berättigad.
   • Hormonbehandling hos patienter i remission > 1 år kommer att tillåtas.
4. Förekomst av aktiv svamp, bakteriell, viral eller annan infektion som kräver intravenösa antimikrobiella medel. Enkel UVI och okomplicerad bakteriell faryngit är tillåtna om man svarar på aktiv behandling.

5. Ingen kunskap om:

   • HIV,
   • Hepatit B (HBsAg positiv) eller
   • Hepatit C-virus (anti HCV-positiv) infektion. En historia av hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning.
6. Förekomst av cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet.
7. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen.
8. Varje medicinskt tillstånd som enligt sponsorutredarens bedömning sannolikt kommer att störa bedömningen av studiebehandlingens säkerhet eller effekt.
9. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
10. Kvinnor som är gravida eller ammar.
11. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.
12. Primär immunbrist eller historia av autoimmun sjukdom (t. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.