Autologní CD22 CAR T buňky u dospělých s rekurentními nebo refrakterními zhoubnými nádory B buněk

Kritéria pro zařazení.

1. Stav onemocnění

   1. Stav onemocnění VŠECHNY

      • Musí mít onemocnění refrakterní na chemoterapii definované jako progrese nebo stabilní onemocnění po dvou liniích terapií nebo relaps onemocnění po dosažení CR.
      • Subjekty s přetrvávající nebo recidivující minimální reziduální nemocí (MRD) (průtokovou cytometrií, PCR, FISH nebo sekvenováním nové generace) vyžadují ověření MRD dvakrát s odstupem alespoň 2 týdnů.
      • Subjekty s akutní lymfoblastickou leukémií pozitivní na Philadelphia chromozom (Ph+ALL) jsou způsobilé, pokud progredovaly, měli stabilní onemocnění nebo relabovali po dvou liniích terapie, včetně inhibitorů tyrozinkinázy (TKI).
      • Vhodné jsou subjekty s recidivou izolovaného relapsu CNS po dosažení kompletní remise (CR).
   2. Stav onemocnění agresivního B-buněčného NHL •Histologicky potvrzený agresivní B-buněčný NHL včetně následujících typů definovaných WHO 2008: oDLBCL jinak nespecifikováno; velký B buněčný lymfom bohatý na T buňky/histiocyty; DLBCL spojený s chronickým zánětem; virus Epstein Barr (EBV)+ DLBCL u starších osob; OR oprimární mediastinální (thymický) velkobuněčný B lymfom; OR otransformace folikulárního lymfomu, lymfomu marginální zóny nebo chronické lymfocytární leukémie/lymfomu malých lymfocytů na DLBCL; NEBO o Folikulární lymfom stupně 3B •Jedinci s DLBCL, folikulární lymfom stupně 3B -nebo-

   Subjekty s transformovanou FL, MZL nebo CLL/SLL, kteří NEDOSTALI chemoterapii před transformací:

   o Musí dostat antracyklinový režim a anti CD20 monoklonální protilátku (pokud není dokumentována CD20-negativní) a být refrakterní nebo relabující po druhé linii léčby DLBCL. Subjekty s částečnou odpovědí na terapii druhé linie nesmí být způsobilé pro autologní transplantaci.

   •Jedinci s transformovanou FL, MZL nebo CLL/SLL, kteří před transformací dostávali chemoterapii obsahující antracykliny: o Po počáteční léčbě DLBCL musí progredovat, mít SD nebo recidivovat transformovanou nemoc.

2. Měřitelná nemoc

   • Subjekty s ALL: musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění (MRD pozitivní průtokovou cytometrií, NGS nebo PCR je přijatelná).
   • Subjekty s agresivním NHL B-buněk: musí mít vyhodnotitelné nebo měřitelné onemocnění podle revidovaných kritérií odezvy IWG pro maligní lymfom[38]. Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.

3. exprese CD22

   •Jedinci s ALL: Je vyžadována pozitivní exprese CD22 na maligních buňkách a musí být detekována imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií. Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imunohistochemii, bude záviset na tom, jaký vzorek tkáně je u každého subjektu nejsnáze dostupný.

   Exprese CD22 musí být prokázána po jakékoli anti-CD22 cílené terapii (např. Moxetumomab pasudotox nebo inotuzumab ogozamicin) u subjektů s ALL.

   • Subjekty s agresivním NHL B-buněk: Exprese CD22 na jakékoli úrovni, včetně nedetekovatelné, bude přijatelná. Subjekty musí mít k dispozici archivní tkáň pro analýzu exprese CD22 nebo musí být ochotni podstoupit biopsii snadno dostupného onemocnění.

4. Předchozí transplantace kmenových buněk kostní dřeně Subjekty, které podstoupily autologní SCT s progresí onemocnění nebo relapsem po SCT, jsou způsobilé. Subjekty, které podstoupily alogenní SCT, budou způsobilé, pokud kromě splnění dalších kritérií způsobilosti nemají žádné známky GVHD a byly bez imunosupresiv po dobu alespoň 30 dnů.

5. Vymytí z předchozí terapie Od jakékoli předchozí systémové terapie v době, kdy je u subjektu plánována leukaferéza, musí uplynout alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, s výjimkou systémové inhibiční/stimulační imunitní kontrolní terapie, která vyžaduje 5 poločasů žije.

   Výjimky:

   1. Neexistuje žádné časové omezení s ohledem na předchozí intratekální chemoterapii za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků této chemoterapie;
   2. Subjekty, které dostávají hydroxymočovinu, mohou být zařazeny za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy;
   3. Subjekty, které jsou na standardní udržovací chemoterapii typu ALL (vinkristin, 6-merkaptopurin nebo perorální methotrexát), mohou být zařazeny za předpokladu, že chemoterapie bude přerušena alespoň 1 týden nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před aferézou.
   4. Subjekty, které dostávají steroidní terapii pouze ve fyziologických substitučních dávkách, jsou povoleny za předpokladu, že nedošlo k žádnému zvýšení dávky po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením aferézy;
   5. Pro radiační terapii: Radiační terapie musí být dokončena alespoň 3 týdny před aferézou, s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení, pokud je objem léčené kostní dřeně menší než 10 % a navíc má subjekt měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo hranice radiační port nebo místo záření dokumentuje progresi.
6. Předchozí terapie CAR Subjekty, které podstoupily předchozí terapii CAR, musí být alespoň 30 dní po infuzi CAR a musí mít < 5 % CD3+ buněk exprimujících předchozí CAR, pokud je k dispozici validovaný test.
7. Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní nebo vyřešená (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, jako je alopecie nebo cytopenie uvedené v *poznámce pod čarou k #10)
8. Věk vyšší nebo rovný 18 letům
9. stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0, 1 nebo 2; nebo Karnofsky ≥ 60 % (viz část 13.1, Příloha A)

10. Normální funkce orgánů a kostní dřeně (podpůrná péče je povolena podle ústavních standardů, tj. filgrastim, transfuze)

    • ANC ≥ 750/ul*
    • Počet krevních destiček ≥ 50 000/ul*
    • Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ 150/ul*

    Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dl NEBO clearance kreatininu ≥ 60 ml/min
    • Sérová ALT/AST ≤ 10x Horní hranice normálu (ULN) (zvýšené ALT/AST související s leukemickým postižením jater nediskvalifikuje subjekt).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem.
    • Srdeční ejekční frakce ≥ 45 %, bez známek fyziologicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno pomocí ECHO, MUGA nebo MRI srdce [provedeno do 180 dnů nebo po poslední léčbě založené na antracyklinech nebo mediastinální radiační terapii (podle toho, co je nejnovější)]
    • Bez klinicky významných nálezů na EKG
    • Žádný klinicky významný pleurální výpotek
    • Výchozí saturace O2 > 92 % na vzduchu v místnosti * VŠECHNY subjekty nebudou vyloučeny z důvodu pancytopenie ≥ 3. stupně, pokud se zkoušející domnívá, že je způsobena základní leukémií.
11. Stav CNS Subjekty s postižením CNS jsou způsobilé, pokud neexistují žádné zjevné známky nebo symptomy, které by při hodnocení výzkumníka maskovaly nebo interferovaly s neurologickým hodnocením toxicity.
12. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před leukaferézou (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku)
13. Antikoncepce Subjekty s potenciálem plodit dítě nebo být otcem dítěte musí být ochotny praktikovat antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu čtyř (4) měsíců po podání preparativního režimu lymfodeplece.
14. Schopnost dát informovaný souhlas. Musí být schopen dát informovaný souhlas. Zákonný oprávněný zástupce (LAR) je povolen, pokud je subjekt kognitivně schopen poskytnout verbální souhlas.

Kritéria vyloučení.

1. Recidivující nebo refrakterní ALL omezená na izolované onemocnění varlat.
2. Hyperleukocytóza (≥ 50 000 blastů/μl) nebo rychle progredující onemocnění, které by podle odhadu zkoušejícího a sponzora ohrozilo schopnost dokončit studijní terapii.

3. Anamnéza jiného zhoubného nádoru, pokud není onemocnění prostá alespoň 3 roky. Podle uvážení hlavního zkoušejícího mohou být subjekty v remisi po dobu 1–2 let před zařazením považovány za způsobilé po zvážení povahy jiné malignity, pravděpodobnosti recidivy během jednoho roku po terapii CAR a dopadu předchozí léčby na riziko CD22 -CAR T buňky. Subjekty v remisi < 1 rok nejsou způsobilé.

   • Výjimka: nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) je způsobilý.
   • Hormonální terapie u subjektů v remisi > 1 rok bude povolena.
4. Přítomnost aktivní plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce vyžadující intravenózní podání antimikrobiálních látek. Jednoduchá UTI a nekomplikovaná bakteriální faryngitida jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu.

5. Žádná znalost:

   • HIV,
   • Hepatitida B (HBsAg pozitivní) popř
   • Infekce virem hepatitidy C (anti HCV pozitivní). Anamnéza hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná kvantitativní PCR a/nebo testováním nukleových kyselin.
6. Přítomnost cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelárního onemocnění nebo jakéhokoli autoimunitního onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu.
7. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
8. Jakýkoli zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího sponzora pravděpodobně naruší hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
9. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
11. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy požadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.
12. Primární imunodeficience nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.