Autológ CD22 CAR T-sejtek felnőtteknél visszatérő vagy refrakter B-sejtes rosszindulatú daganatokkal

Bevételi kritériumok.

1. Betegség állapota

   1. MINDEN betegség állapota

      • A kemoterápiára nem reagáló betegségnek két terápiasorozat utáni progressziója vagy stabil betegsége, vagy a CR elérése után kiújult betegségnek kell lennie.
      • A perzisztáló vagy kiújult minimális reziduális betegségben (MRD) szenvedő alanyoknál (áramlási citometriával, PCR-rel, FISH-val vagy következő generációs szekvenálással) az MRD-t két alkalommal, legalább 2 hetes különbséggel kell ellenőrizni.
      • A Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ALL) szenvedő alanyok alkalmasak arra, hogy előrehaladjanak, stabil a betegségük vagy kiújultak két terápiasor után, beleértve a tirozin kináz inhibitorokat (TKI).
      • Azok az alanyok, akiknél a teljes remisszió (CR) elérése után izolált központi idegrendszeri relapszus kiújul, jogosultak.
   2. Agresszív B-sejtes NHL betegség állapota •Szövettanilag igazolt agresszív B-sejtes NHL, beleértve a WHO 2008 által meghatározott alábbi típusokat: oDLBCL nincs másként meghatározva; T-sejtben/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma; krónikus gyulladással összefüggő DLBCL; Epstein Barr vírus (EBV)+ időskori DLBCL; VAGY primer mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma; VAGY follikuláris limfóma, marginális zóna limfóma vagy krónikus limfocitás leukémia/kis limfocitás limfóma otranszformációja DLBCL-vé; VAGY 3B fokozatú follikuláris limfóma •DLBCL-ben szenvedő alanyok, 3B fokozatú follikuláris limfóma -vagy-

   Transzformált FL-ben, MZL-ben vagy CLL/SLL-ben szenvedő alanyok, akik NEM kaptak kemoterápiát a transzformáció előtt:

   oAntraciklin kezelést és anti-CD20 monoklonális antitestet kell kapnia (kivéve, ha dokumentált CD20-negatív), és a DLBCL második vonalát követően refrakternek vagy kiújultnak kell lennie. A másodvonalbeli terápiára részleges választ adó alanyok nem lehetnek alkalmasak autológ transzplantációra.

   • Transzformált FL-ben, MZL-ben vagy CLL/SLL-ben szenvedő alanyok, akik antraciklin tartalmú kemoterápiát kaptak a transzformáció előtt: o A DLBCL kezdeti kezelését követően előrehaladottnak kell lenniük, SD-ben kellett szenvedniük vagy kiújultak a transzformált betegségben.

2. Mérhető betegség

   • ALL-ben szenvedő alanyok: értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük (az áramlási citometriával, NGS-sel vagy PCR-rel MRD-pozitív eredmény elfogadható).
   • Agresszív B-sejtes NHL-ben szenvedő alanyok: értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük a rosszindulatú limfómára vonatkozó felülvizsgált IWG válaszkritériumok szerint[38]. A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezését követően a progressziót dokumentálták.

3. CD22 expresszió

   • ALL-ben szenvedő alanyok: CD22-pozitív expresszióra van szükség rosszindulatú sejteken, és immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával kell kimutatni. Az áramlási citometria vagy az immunhisztokémia alkalmazásának kiválasztását az határozza meg, hogy az egyes alanyoknál melyik a legkönnyebben elérhető szövetminta.

   A CD22 expresszióját minden CD22-ellenes célzott terápia után igazolni kell (pl. Moxetumomab pasudotox vagy inotuzumab ogozamicin) ALL-ben szenvedő betegeknél.

   •Agresszív B-sejtes NHL-ben szenvedő alanyok: A CD22 expressziója bármilyen szinten, beleértve a kimutathatatlant is, elfogadható. Az alanyoknak rendelkezniük kell archív szövettel a CD22 expresszió elemzéséhez, vagy hajlandónak kell lenniük a könnyen hozzáférhető betegség biopsziájának alávetésére.

4. Azok a korábbi csontvelő-őssejt-transzplantációs alanyok, akik autológ SCT-n estek át a betegség progressziójával vagy az SCT-t követő relapszussal, jogosultak. Azok az alanyok, akik allogén SCT-n estek át, akkor jogosultak, ha az egyéb alkalmassági kritériumok teljesítése mellett nincs bizonyítékuk a GVHD-re, és legalább 30 napig nem szedtek immunszuppresszív szereket.

5. Előzetes terápia kimosása Legalább 2 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie minden korábbi szisztémás terápia óta abban az időben, amikor az alany leukaferézisét tervezik, kivéve a szisztémás gátló/stimuláló immunellenőrzési pont terápiát, amelyhez 5 felezési idő szükséges. életeket.

   Kivételek:

   1. A korábbi intratekális kemoterápia tekintetében nincs időbeli korlátozás, feltéve, hogy az ilyen kezelések akut toxikus hatásaiból teljesen felépülnek;
   2. A hidroxi-karbamidot kapó alanyok besorolhatók, feltéve, hogy az aferézis megkezdése előtt legalább 2 hétig nem emelték a dózist;
   3. Azok a személyek, akik standard ALL fenntartó típusú kemoterápiában részesülnek (vinkrisztin, 6-merkaptopurin vagy orális metotrexát), feltéve, hogy a kemoterápiát az aferézis előtt legalább 1 héttel vagy 5 felezési idővel, attól függően, hogy melyik a rövidebb, abbahagyják.
   4. A szteroidterápiát csak fiziológiás helyettesítő dózisban kapó alanyok megengedettek, feltéve, hogy az aferézis megkezdése előtt legalább 2 hétig nem emelték a dózist;
   5. Sugárterápia esetén: A sugárkezelést legalább 3 héttel az aferézis előtt be kell fejezni, azzal az eltéréssel, hogy nincs időkorlátozás, ha a kezelt csontvelő térfogata 10%-nál kisebb, és az alanynak mérhető/értékelhető betegsége is van az aferézis előtt. a sugárzási porton vagy a sugárzás helyén dokumentált progresszió.
6. Korábbi CAR-terápia Azoknak az alanyoknak, akik korábban CAR-kezelésen estek át, legalább 30 nappal a CAR-infúzió után kell lenniük, és a CD3+-sejtek < 5%-ának kell kifejeznie az előző CAR-t, ha rendelkezésre áll validált vizsgálat.
7. A korábbi terápia következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak vagy megszűntnek kell lenniük (kivéve a klinikailag nem jelentős toxicitásokat, mint pl. alopecia vagy cytopenia, amelyekre a *10-es lábjegyzet vonatkozik)
8. 18 éves vagy annál nagyobb életkor
9. Keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2; vagy Karnofsky ≥ 60% (Lásd a 13.1. szakaszt, A függelék)

10. Normál szerv- és csontvelőfunkció (támogató kezelés az intézményi előírások szerint megengedett, pl. filgrasztim, transzfúzió)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Thrombocytaszám ≥ 50 000/uL*
    • Abszolút limfocitaszám (ALC) ≥ 150/uL*

    Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dl VAGY kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc
    • A szérum ALT/AST ≤ 10-szerese a normálérték felső határának (ULN) (A máj leukémiás érintettségével összefüggő emelkedett ALT/AST nem zárja ki az alanyt).
    • Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket.
    • A szív ejekciós frakciója ≥ 45%, fiziológiailag jelentős szívburok effúzióra nincs bizonyíték ECHO, MUGA vagy szív MRI vizsgálattal [180 napon belül, vagy a legutóbbi antraciklin alapú kezelés vagy mediastinalis sugárterápia után (amelyik a legutóbbi)]
    • Nincs klinikailag jelentős EKG-lelet
    • Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem
    • Kiindulási O2-telítettség > 92% szobalevegőn * MINDEN alany nem zárható ki a pancytopenia ≥ 3. fokozata miatt, ha a vizsgáló úgy érzi, hogy az alapleukémia okozza.
11. CNS állapot A központi idegrendszeri érintettséggel rendelkező alanyok mindaddig jogosultak, amíg nincsenek olyan nyilvánvaló jelek vagy tünetek, amelyek a vizsgáló értékelése szerint elfednék vagy megzavarnák a toxicitás neurológiai értékelését.
12. A fogamzóképes nőknél a leukaferézis előtt 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek)
13. Fogamzásgátlás A fogamzóképes vagy szülőképes alanyoknak hajlandónak kell lenniük a fogamzásgátlás gyakorlására a vizsgálatba való beiratkozásuktól kezdve, valamint a preparatív limfodepléciós kezelést követő négy (4) hónapig.
14. Tudatos beleegyezés adásának képessége. Képesnek kell lennie tájékozott beleegyezés megadására. A törvényes meghatalmazott képviselő (LAR) akkor engedélyezett, ha az alany kognitív módon képes szóbeli hozzájárulást adni.

Kizárási kritériumok.

1. Visszatérő vagy refrakter ALL izolált herebetegségre korlátozódik.
2. Hiperleukocitózis (≥ 50 000 blast/μL) vagy gyorsan progresszív betegség, amely a vizsgáló és a szponzor becslése szerint veszélyeztetné a vizsgálati terápia befejezésének képességét.

3. Egyéb rosszindulatú daganat az anamnézisben, kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes. A vezető belátása szerint a felvétel előtt 1-2 évig remisszióban lévő alanyok tekinthetők alkalmasnak, figyelembe véve az egyéb rosszindulatú daganatok természetét, a CAR-kezelést követő egy éven belüli kiújulás valószínűségét, valamint az előzetes kezelés hatását a CD22 kockázatára. -CAR T-sejtek. Az 1 évnél fiatalabb remisszióban lévő alanyok nem vehetők igénybe.

   • Kivétel: nem melanómás bőrrák vagy karcinóma in situ (pl. méhnyak, hólyag, emlő) alkalmas.
   • Az 1 évnél idősebb remisszióban lévő alanyok hormonterápiája engedélyezett.
4. Aktív gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés jelenléte, amely intravénás antimikrobiális szereket igényel. Az egyszerű húgyúti fertőzés és a szövődménymentes bakteriális pharyngitis megengedett, ha az aktív kezelésre reagál.

5. Nincs ismerete:

   • HIV,
   • Hepatitis B (HBsAg pozitív) ill
   • Hepatitis C vírus (anti HCV pozitív) fertőzés. A kórelőzményben szereplő hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, ha a vírusterhelés kvantitatív PCR- és/vagy nukleinsav-vizsgálattal nem mutatható ki.
6. Cerebrovascularis ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármely olyan autoimmun betegség, amely központi idegrendszeri érintettséggel jár, amely a vizsgáló megítélése szerint ronthatja a neurotoxicitás értékelésének képességét.
7. Szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a kórelőzményben a felvételt követő 12 hónapon belül.
8. Bármilyen egészségügyi állapot, amely a megbízó vizsgálatot végző személy megítélése szerint valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
9. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció az anamnézisben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
10. Terhes vagy szoptató nők.
11. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokollban előírt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.
12. Primer immunhiány vagy autoimmun betegség a kórtörténetben (pl. Crohn, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus), amelyek szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényelnek az elmúlt 2 évben.