Autologe CD22 CAR T-celler hos voksne med tilbakevendende eller refraktære B-celle-maligniteter

Inklusjonskriterier.

1. Sykdomsstatus

   1. Sykdomsstatus for ALLE

      • Må ha kjemoterapi refraktær sykdom definert som progresjon eller stabil sykdom etter to behandlingslinjer, eller residiverende sykdom etter oppnådd CR.
      • Personer med vedvarende eller residiverende minimal restsykdom (MRD) (ved flowcytometri, PCR, FISH eller neste generasjons sekvensering) krever verifisering av MRD ved to anledninger med minst 2 ukers mellomrom.
      • Pasienter med Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi (Ph+ALL) er kvalifisert hvis de progredierte, hadde stabil sykdom eller fikk tilbakefall etter to behandlingslinjer, inkludert tyrosinkinasehemmere (TKI).
      • Personer med tilbakefall av isolert tilbakefall i sentralnervesystemet etter å ha oppnådd fullstendig remisjon (CR) er kvalifisert.
   2. Sykdomsstatus for aggressiv B-celle NHL •Histologisk bekreftet aggressiv B-celle NHL inkludert følgende typer definert av WHO 2008: oDLBCL ikke spesifisert på annen måte; T-celle/histiocytt-rik stor B-celle lymfom; DLBCL assosiert med kronisk betennelse; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL hos eldre; ELLER oprimært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom; ELLER otransformasjon av follikulært lymfom, marginalsonelymfom eller kronisk lymfatisk leukemi/liten lymfatisk lymfom til DLBCL; ELLER av follikulært lymfom grad 3B •Forsøkspersoner med DLBCL, follikulært lymfom grad 3B -eller-

   Personer med transformert FL, MZL eller CLL/SLL som IKKE HAR mottatt kjemoterapi før transformasjon:

   o Må ha mottatt et antracyklinregime og et monoklonalt anti-CD20-antistoff (med mindre det er dokumentert CD20-negativt) og være refraktær eller tilbakefall etter andre linje med DLBCL-behandling. Personer med delvis respons på andrelinjebehandling må ikke være kvalifisert for autolog transplantasjon.

   •Forsøkspersoner med transformert FL, MZL eller CLL/SLL som HAR mottatt antracyklinholdig kjemoterapi før transformasjon: oMå ha progrediert, hatt SD eller gjentatt med transformert sykdom etter initial behandling for DLBCL.

2. Målbar sykdom

   • Personer med ALL: må ha evaluerbar eller målbar sykdom (MRD-positiv ved flowcytometri, NGS eller PCR er akseptabelt).
   • Personer med aggressiv B-celle NHL: må ha evaluerbar eller målbar sykdom i henhold til de reviderte IWG-responskriteriene for malignt lymfom[38]. Lesjoner som tidligere er bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.

3. CD22 uttrykk

   •Forsøkspersoner med ALL: CD22-positiv ekspresjon på ondartede celler er nødvendig og må påvises ved immunhistokjemi eller flowcytometri. Valget om man skal bruke flowcytometri eller immunhistokjemi vil avgjøres av hva som er den lettest tilgjengelige vevsprøven hos hvert enkelt individ.

   CD22-ekspresjon må demonstreres etter all anti-CD22-målrettet terapi (f.eks. Moxetumomab pasudotox eller inotuzumab ogozamicin) hos personer med ALL.

   •Forsøk med aggressiv B-celle NHL: CD22-uttrykk på alle nivåer, inkludert uoppdagbare, vil være akseptable. Forsøkspersonene må ha arkivvev tilgjengelig for analyse av CD22-ekspresjon eller må være villige til å gjennomgå en biopsi av lett tilgjengelig sykdom.

4. Tidligere benmargs-stamcelletransplantasjoner Personer som har gjennomgått autolog SCT med sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter SCT er kvalifisert. Forsøkspersoner som har gjennomgått allogen SCT vil være kvalifisert hvis de, i tillegg til å oppfylle andre kvalifikasjonskriterier, ikke har bevis for GVHD og har vært uten immunsuppressive midler i minst 30 dager.

5. Utvasking av tidligere terapi Minst 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden tidligere systemisk terapi på det tidspunktet pasienten planlegges for leukaferese, bortsett fra systemisk hemmende/stimulerende immunkontrollpunktbehandling, som krever 5 halvparten. bor.

   Unntak:

   1. Det er ingen tidsbegrensning med hensyn til tidligere intratekal kjemoterapi forutsatt at det er fullstendig utvinning fra eventuelle akutte toksiske effekter av slik;
   2. Pasienter som får hydroksyurea kan inkluderes forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese;
   3. Pasienter som er på standard ALL vedlikeholdstype kjemoterapi (vinkristin, 6-merkaptopurin eller oral metotreksat) kan inkluderes forutsatt at kjemoterapi avbrytes minst 1 uke eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før aferese.
   4. Personer som mottar steroidbehandling med fysiologiske erstatningsdoser er kun tillatt forutsatt at det ikke har vært noen økning i dosen i minst 2 uker før start av aferese;
   5. For strålebehandling: Strålebehandlingen må være fullført minst 3 uker før aferese, med unntak av at det ikke er noen tidsbegrensning dersom volumet av benmarg som behandles er mindre enn 10 % og pasienten også har målbar/evaluerbar sykdom utenfor strålingsporten eller strålingsstedet har dokumentert progresjon.
6. Tidligere CAR-terapi Pasienter som har gjennomgått tidligere CAR-behandling må være minst 30 dager etter CAR-infusjon og ha < 5 % av CD3+-celler uttrykke den forrige CAR hvis en validert analyse er tilgjengelig.
7. Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile eller løst (bortsett fra klinisk ikke signifikante toksisiteter som alopecia eller cytopenier dekket i *fotnote til #10)
8. Alder over eller lik 18 år
9. Eastern cooperative oncology group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2; eller Karnofsky ≥ 60 % (se avsnitt 13.1, vedlegg A)

10. Normal organ- og margfunksjon (støttende behandling er tillatt i henhold til institusjonelle standarder, dvs. filgrastim, transfusjon)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Blodplateantall ≥ 50 000/uL*
    • Absolutt antall lymfocytter (ALC) ≥ 150/uL*

    Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

    • Kreatinin ≤ 2 mg/dL ELLER kreatininclearance ≥ 60 mL/min.
    • Serum ALT/ASAT ≤ 10x Øvre normalgrense (ULN) (Forhøyet ALAT/ASAT relatert til leukemiinvolvering i leveren vil ikke diskvalifisere en person).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL, unntatt hos personer med Gilberts syndrom.
    • Hjerteejeksjonsfraksjon ≥ 45 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved en EKHO, MUGA eller hjerte-MR [utført innen 180 dager eller etter siste antracyklinbasert behandling eller mediastinal strålebehandling (den som er sist)]
    • Ingen klinisk signifikante EKG-funn
    • Ingen klinisk signifikant pleural effusjon
    • Baseline O2-metning > 92 % på romluft * ALLE forsøkspersoner vil ikke bli ekskludert på grunn av pancytopeni ≥ Grad 3 hvis det av utforskeren oppleves å skyldes underliggende leukemi.
11. CNS-status Personer med CNS-involvering er kvalifisert så lenge det ikke er noen åpenbare tegn eller symptomer som i vurderingen av etterforskeren vil maskere eller forstyrre den nevrologiske vurderingen av toksisitet.
12. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før leukaferese (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke å være i fertil alder)
13. Prevensjon Personer som kan føde eller bli far til barn, må være villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet de melder seg på denne studien og i fire (4) måneder etter at de har mottatt den forberedende lymfodeplesjonsregimet.
14. Evne til å gi informert samtykke. Må kunne gi informert samtykke. Juridisk representant (LAR) er tillatt dersom forsøkspersonen kognitivt er i stand til å gi muntlig samtykke.

Eksklusjonskriterier.

1. Tilbakevendende eller refraktær ALT begrenset til isolert testikkelsykdom.
2. Hyperleukocytose (≥ 50 000 blaster/μL) eller raskt progredierende sykdom som etter etterforskeren og sponsoren ville kompromittere evnen til å fullføre studieterapien.

3. Anamnese med annen malignitet, med mindre sykdomsfri i minst 3 år. Etter hovedetterforskerens skjønn, kan forsøkspersoner i remisjon i 1-2 år før innmelding anses som kvalifiserte etter å ha vurdert arten av annen malignitet, sannsynlighet for tilbakefall i løpet av ett år etter CAR-behandling, og innvirkningen av tidligere behandling på risikoen for CD22 -CAR T-celler. Emner i remisjon <1 år er ikke kvalifisert.

   • Unntak: Ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) er kvalifisert.
   • Hormonbehandling hos forsøkspersoner i remisjon > 1 år vil være tillatt.
4. Tilstedeværelse av aktiv sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som krever intravenøse antimikrobielle midler. Enkel UVI og ukomplisert bakteriell faryngitt er tillatt dersom man reagerer på aktiv behandling.

5. Ingen kunnskap om:

   • HIV,
   • Hepatitt B (HBsAg positiv) eller
   • Hepatitt C-virus (anti HCV-positiv) infeksjon. En historie med hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting.
6. Tilstedeværelse av cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter utforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet.
7. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
8. Enhver medisinsk tilstand som etter sponsoretterforskerens vurdering sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
9. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
10. Kvinner som er gravide eller ammer.
11. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.
12. Primær immunsvikt eller historie med autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.