Autologiset CD22 CAR T -solut aikuisilla, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit.

1. Sairauden tila

   1. KAIKKIEN sairaustila

      • Sinulla on oltava kemoterapiaresistentti sairaus, joka määritellään eteneväksi tai vakaaksi sairaudeksi kahden hoitosarjan jälkeen, tai taudin uusiutumisena CR:n saavuttamisen jälkeen.
      • Koehenkilöt, joilla on jatkuva tai uusiutunut minimaalinen jäännössairaus (MRD) (virtaussytometrialla, PCR:llä, FISH:lla tai seuraavan sukupolven sekvensoinnilla), vaativat MRD:n varmentamista kahdesti vähintään 2 viikon välein.
      • Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia (Ph+ALL), ovat kelvollisia, jos he ovat edenneet, heillä oli stabiili sairaus tai uusiutunut kahden hoitolinjan jälkeen, mukaan lukien tyrosiinikinaasin estäjät (TKI:t).
      • Potilaat, joilla on uusiutunut eristetty keskushermoston uusiutuminen täydellisen remission (CR) saavuttamisen jälkeen, ovat kelvollisia.
   2. Aggressiivisen B-solujen NHL:n sairaus •Histologisesti vahvistettu aggressiivinen B-solu-NHL, mukaan lukien seuraavat WHO 2008:n määrittelemät tyypit: oDLBCL ei muutoin määritelty; T-solu/histiosyyttirikas suuri B-solulymfooma; krooniseen tulehdukseen liittyvä DLBCL; Epstein Barr -virus (EBV)+ vanhusten DLBCL; TAI ensisijainen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma; TAI follikulaarisen lymfooman, marginaalialueen lymfooman tai kroonisen lymfosyyttisen leukemian/pienen lymfosyyttisen lymfooman otransformaatio DLBCL:ksi; TAI Asteen 3B follikulaarinen lymfooma •Koehenkilöt, joilla on DLBCL, aste 3B follikulaarinen lymfooma -tai-

   Potilaat, joilla on transformoitunut FL, MZL tai CLL/SLL ja jotka EIVÄT OLE saaneet kemoterapiaa ennen transformaatiota:

   o Sinun on täytynyt saada antrasykliinihoito ja monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine (ellei ole dokumentoitu CD20-negatiivista) ja oltava refraktaarinen tai uusiutunut toisen DLBCL-hoidon jälkeen. Koehenkilöt, joilla on osittainen vaste toisen linjan hoitoon, eivät saa olla kelvollisia autologiseen siirtoon.

   •Koehenkilöt, joilla on transformoitunut FL, MZL tai CLL/SLL ja jotka OVAT saaneet antrasykliiniä sisältävää kemoterapiaa ennen transformaatiota: o Heidän on täytynyt edetä, heillä on ollut SD tai uusiutunut transformoitunut tauti DLBCL:n ensimmäisen hoidon jälkeen.

2. Mitattavissa oleva sairaus

   • Koehenkilöt, joilla on ALL: sairaudella on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus (MRD-positiivinen virtaussytometrialla, NGS:llä tai PCR:llä on hyväksyttävä).
   • Potilailla, joilla on aggressiivinen B-solujen NHL:llä on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus pahanlaatuisen lymfooman tarkistettujen IWG-vastekriteerien mukaisesti[38]. Aiemmin säteilytettyjä vaurioita pidetään mitattavissa vain, jos eteneminen on dokumentoitu sädehoidon päättymisen jälkeen.

3. CD22:n ilmentyminen

   •Koehenkilöt, joilla on ALL: CD22-positiivinen ilmentyminen pahanlaatuisissa soluissa vaaditaan ja se on havaittava immunohistokemialla tai virtaussytometrillä. Valinta siitä, käytetäänkö virtaussytometriaa vai immunohistokemiaa, määräytyy sen mukaan, mikä on helpoimmin saatavilla oleva kudosnäyte kussakin koehenkilössä.

   CD22:n ilmentyminen on osoitettava minkä tahansa anti-CD22-kohdistetun hoidon jälkeen (esim. Moxetumomab pasudotox tai inotuzumab ogozamicin) potilailla, joilla on ALL.

   •Koehenkilöt, joilla on aggressiivinen B-solujen NHL: CD22:n ilmentyminen kaikilla tasoilla, myös havaitsemattomalla tasolla, on hyväksyttävää. Koehenkilöillä on oltava saatavilla arkistokudosta CD22-ekspression analysointia varten tai heidän on oltava valmiita ottamaan biopsia helposti saatavilla olevasta sairaudesta.

4. Aiemmat luuytimen-kantasolusiirron kohteet, joille on tehty autologinen SCT ja joilla on sairauden eteneminen tai uusiutuminen SCT:n jälkeen, ovat kelvollisia. Koehenkilöt, joille on tehty allogeeninen SCT, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole muiden kelpoisuuskriteerien täyttämisen lisäksi todisteita GVHD:stä ja he ovat olleet ilman immunosuppressiivisia aineita vähintään 30 päivää.

5. Aikaisemman hoidon poisto Ainakin 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, on kulunut kaikista aikaisemmista systeemisistä hoidoista silloin, kun potilaalle suunnitellaan leukafereesia, lukuun ottamatta systeemistä estävää/stimuloivaa immuunijärjestelmän tarkistuspistehoitoa, joka vaatii 5 puolta. elämää.

   Poikkeukset:

   1. Aikaisempaa intratekaalista kemoterapiaa ei ole rajoitettu edellyttäen, että sen kaikista akuuteista myrkyllisistä vaikutuksista toipuu kokonaan.
   2. Hydroksiureaa saavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos annosta ei ole nostettu vähintään 2 viikkoon ennen afereesin aloittamista;
   3. Koehenkilöt, jotka saavat tavanomaista ALL-ylläpitotyyppistä kemoterapiaa (vinkristiini, 6-merkaptopuriini tai oraalinen metotreksaatti), voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että kemoterapia lopetetaan vähintään 1 viikon tai 5 puoliintumisajan jälkeen, sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen afereesia.
   4. Potilaat, jotka saavat steroidihoitoa vain fysiologisilla korvausannoksilla, ovat sallittuja edellyttäen, että annosta ei ole nostettu vähintään 2 viikkoon ennen afereesin aloittamista;
   5. Sädehoitoa varten: Sädehoidon on oltava päättynyt vähintään 3 viikkoa ennen afereesia, paitsi että aikarajoitusta ei ole, jos hoidettavan luuytimen tilavuus on alle 10 % ja myös tutkittavalla on mitattavissa oleva/arvioitavissa oleva sairaus hoidon ulkopuolella. säteilyportissa tai säteilykohdassa on dokumentoitu eteneminen.
6. Aikaisempi CAR-hoito Potilaiden, jotka ovat saaneet aiempaa CAR-hoitoa, on oltava vähintään 30 päivää CAR-infuusion jälkeen ja heidän CD3+ -soluista < 5 % ekspressoi edellistä CAR:ta, jos validoitu määritys on saatavilla.
7. Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on oltava stabiileja tai hävinneet (lukuun ottamatta kliinisesti merkityksettömiä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä tai sytopeniaa, jotka on käsitelty *alaviitteessä nro 10)
8. Ikä vähintään 18 vuotta
9. Itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0, 1 tai 2; tai Karnofsky ≥ 60 % (katso kohta 13.1, liite A)

10. Normaali elinten ja luuytimen toiminta (tukihoito on sallittu laitosstandardien mukaan, eli filgrastiimi, verensiirto)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/uL*
    • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä (ALC) ≥ 150/uL*

    Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

    • Kreatiniini ≤ 2 mg/dl TAI kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min
    • Seerumin ALT/AST ≤ 10x normaalin yläraja (ULN) (Kohonnut ALAT/AST, joka liittyy maksan leukemiaan, ei hylkää tutkittavaa).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, paitsi koehenkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä.
    • Sydämen ejektiofraktio ≥ 45 %, ei näyttöä fysiologisesti merkittävästä perikardiaalista effuusiota ECHO-, MUGA- tai sydämen MRI:llä määritettynä [suoritettu 180 päivän sisällä tai viimeisimmän antrasykliinipohjaisen hoidon tai välikarsinasäteilyhoidon jälkeen (sen mukaan, kumpi on viimeisin)]
    • Ei kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
    • Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota
    • Lähtötilanteen O2-saturaatio > 92 % huoneilmasta * KAIKKIA koehenkilöitä ei suljeta pois pansytopenian ≥ asteen 3 vuoksi, jos tutkija katsoo sen johtuvan taustalla olevasta leukemiasta.
11. Keskushermoston tila Koehenkilöt, joilla on vaikutusta keskushermostoon, ovat kelvollisia niin kauan kuin niissä ei ole selkeitä merkkejä tai oireita, jotka tutkijan arvioinnissa peittäisivät tai häiritsisivät toksisuuden neurologista arviointia.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen leukafereesia (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei katsota olevan hedelmällisessä iässä)
13. Ehkäisy Koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai saada lapsia, on oltava halukkaita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja neljän (4) kuukauden ajan preparatiivisen lymfodepletio-ohjelman saamisen jälkeen.
14. Kyky antaa tietoinen suostumus. On kyettävä antamaan tietoinen suostumus. Laillinen valtuutettu edustaja (LAR) on sallittu, jos tutkittava kykenee kognitiivisesti antamaan suullisen suostumuksen.

Poissulkemiskriteerit.

1. Toistuva tai refraktorinen ALL rajoittuu eristettyyn kivessairauteen.
2. Hyperleukosytoosi (≥ 50 000 blastia/μl) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan ja sponsorin arvion mukaan heikentäisi kykyä suorittaa tutkimushoito loppuun.

3. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia, ellei sairaudesta ole ollut vähintään 3 vuotta. Päätutkijan harkinnan mukaan potilaat, jotka ovat olleet remissiossa 1–2 vuotta ennen tutkimusta, voidaan katsoa kelpoisiksi, kun otetaan huomioon muun pahanlaatuisen kasvaimen luonne, uusiutumisen todennäköisyys vuoden aikana CAR-hoidon jälkeen ja aiemman hoidon vaikutus CD22-riskiin. -CAR T-solut. Alle 1 vuoden remissiossa olevat koehenkilöt eivät ole tukikelpoisia.

   • Poikkeus: Ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta) ovat tukikelpoisia.
   • Hormonihoito sallitaan potilailla, joiden remissio on yli 1 vuosi.
4. Aktiivisen sieni-, bakteeri-, virus- tai muun infektion esiintyminen, joka vaatii suonensisäisiä mikrobilääkkeitä. Yksinkertainen virtsatietulehdus ja komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon.

5. Ei tietoa:

   • HIV,
   • B-hepatiitti (HBsAg-positiivinen) tai
   • C-hepatiittivirusinfektio (anti-HCV-positiivinen). Hepatiitti B- tai C-hepatiitti on sallittu, jos viruskuormaa ei voida havaita kvantitatiivisella PCR- ja/tai nukleiinihappotestillä.
6. Aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto, joka voi tutkijan arvion mukaan heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta.
7. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
8. Mikä tahansa sairaus, joka toimeksiantajatutkijan arvion mukaan todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
9. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
10. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
11. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
12. Primaarinen immuunipuutos tai autoimmuunisairaus (esim. Crohns, nivelreuma, systeeminen lupus), jotka vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.