Células T con CAR CD22 autólogas en adultos con neoplasias malignas de células B recurrentes o refractarias

Criterios de inclusión.

1. Estado de la enfermedad

   1. Estado de la enfermedad de TODOS

      • Debe tener enfermedad refractaria a la quimioterapia definida como progresión o enfermedad estable después de dos líneas de terapias, o enfermedad recidivante después de lograr la RC.
      • Los sujetos con enfermedad residual mínima (MRD) persistente o recidivante (por citometría de flujo, PCR, FISH o secuenciación de próxima generación) requieren verificación de MRD en dos ocasiones con al menos 2 semanas de diferencia.
      • Los sujetos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+LLA) son elegibles si progresaron, tuvieron una enfermedad estable o recayeron después de dos líneas de terapia, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).
      • Los sujetos con recurrencia de una recaída aislada del SNC después de lograr la remisión completa (RC) son elegibles.
   2. Estado de la enfermedad del LNH agresivo de células B •LNH agresivo de células B confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS en 2008: oDLBCL no especificado; linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos; DLBCL asociado con inflamación crónica; virus de Epstein Barr (EBV)+ DLBCL del anciano; O linfoma de células B grandes del mediastino primario (tímico); O o transformación de linfoma folicular, linfoma de la zona marginal o leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños a DLBCL; O o Linfoma folicular de grado 3B •Sujetos con DLBCL, linfoma folicular de grado 3B -o-

   Sujetos con FL, MZL o CLL/SLL transformados que NO HAN recibido quimioterapia antes de la transformación:

   o Debe haber recibido un régimen de antraciclinas y un anticuerpo monoclonal anti CD20 (a menos que se documente CD20 negativo) y ser refractario o recaer después de la segunda línea de tratamiento de DLBCL. Los sujetos con una respuesta parcial a la terapia de segunda línea no deben ser elegibles para trasplante autólogo.

   •Sujetos con FL, MZL o CLL/SLL transformados que HAN recibido quimioterapia con antraciclinas antes de la transformación: o Deben haber progresado, tenido SD o recurrido con la enfermedad transformada después del tratamiento inicial para DLBCL.

2. Enfermedad medible

   • Sujetos con ALL: deben tener una enfermedad evaluable o medible (MRD positivo por citometría de flujo, NGS o PCR es aceptable).
   • Sujetos con LNH de células B agresivo: deben tener una enfermedad evaluable o medible de acuerdo con los Criterios de respuesta revisados ​​del IWG para el linfoma maligno[38]. Las lesiones que hayan sido irradiadas previamente se considerarán medibles solo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.

3. expresión de CD22

   •Sujetos con LLA: se requiere expresión positiva de CD22 en células malignas y debe detectarse mediante inmunohistoquímica o citometría de flujo. La elección de utilizar citometría de flujo o inmunohistoquímica estará determinada por cuál es la muestra de tejido más fácilmente disponible en cada sujeto.

   La expresión de CD22 debe demostrarse después de cualquier terapia dirigida anti-CD22 (p. moxetumomab pasudotox o inotuzumab ogozamicina) en sujetos con LLA.

   •Sujetos con LNH agresivo de células B: la expresión de CD22 en cualquier nivel, incluso indetectable, será aceptable. Los sujetos deben tener tejido de archivo disponible para el análisis de la expresión de CD22 o deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de una enfermedad de fácil acceso.

4. Trasplante previo de células madre de médula ósea Los sujetos que se han sometido a un SCT autólogo con progresión de la enfermedad o recaída después del SCT son elegibles. Los sujetos que se hayan sometido a un SCT alogénico serán elegibles si, además de cumplir con otros criterios de elegibilidad, no tienen evidencia de GVHD y no han recibido agentes inmunosupresores durante al menos 30 días.

5. Lavado de terapia previa Deben haber transcurrido al menos 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, desde cualquier terapia sistémica previa en el momento en que se planifique que el sujeto reciba leucoaféresis, excepto para la terapia de punto de control inmunitario inhibidor/estimulador sistémico, que requiere 5 semanas y media. vidas.

   Excepciones:

   1. No hay restricción de tiempo con respecto a la quimioterapia intratecal previa, siempre que haya una recuperación completa de cualquier efecto tóxico agudo de la misma;
   2. Los sujetos que reciben hidroxiurea pueden inscribirse siempre que no haya aumentado la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis;
   3. Los sujetos que reciben quimioterapia estándar de mantenimiento para la LLA (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato oral) pueden inscribirse siempre que la quimioterapia se interrumpa al menos 1 semana o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la aféresis.
   4. Los sujetos que reciben terapia con esteroides en dosis de reemplazo fisiológico solo están permitidos siempre que no haya habido un aumento en la dosis durante al menos 2 semanas antes de comenzar la aféresis;
   5. Para radioterapia: La radioterapia debe haberse completado al menos 3 semanas antes de la aféresis, con la excepción de que no hay restricción de tiempo si el volumen de médula ósea tratado es inferior al 10 % y además el sujeto tiene una enfermedad medible/evaluable fuera del El puerto de radiación o el sitio de radiación tiene progresión documentada.
6. Terapia CAR previa Los sujetos que se hayan sometido a una terapia CAR previa deben estar al menos 30 días después de la infusión de CAR y tener < 5 % de células CD3+ que expresen la CAR anterior si hay un ensayo validado disponible.
7. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables o resueltas (excepto las toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia o las citopenias cubiertas en *nota al pie del n.º 10)
8. Edad mayor o igual a 18 años
9. estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0, 1 o 2; o Karnofsky ≥ 60% (Ver sección 13.1, Apéndice A)

10. Función normal de órganos y médula ósea (se permite la atención de apoyo según los estándares institucionales, es decir, filgrastim, transfusión)

    • RAN ≥ 750/ul*
    • Recuento de plaquetas ≥ 50.000/uL*
    • Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ 150/uL*

    Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

    • Creatinina ≤ 2 mg/dl O aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min
    • ALT/AST en suero ≤ 10x Límite superior de lo normal (ULN) (ALT/AST elevado relacionado con la leucemia que afecta al hígado no descalificará a un sujeto).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert.
    • Fracción de eyección cardíaca ≥ 45 %, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo determinado por ECHO, MUGA o MRI cardíaca [realizada dentro de los 180 días o después del tratamiento basado en antraciclina o radioterapia mediastínica más reciente (el que sea más reciente)]
    • Sin hallazgos de ECG clínicamente significativos
    • Sin derrame pleural clínicamente significativo
    • Saturación de O2 inicial > 92 % con aire ambiente * No se excluirán TODOS los sujetos debido a pancitopenia ≥ grado 3 si el investigador considera que se debe a una leucemia subyacente.
11. Estado del SNC Los sujetos con afectación del SNC son elegibles siempre que no presenten signos o síntomas evidentes que en la evaluación del investigador enmascaren o interfieran con la evaluación neurológica de la toxicidad.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la leucaféresis (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil)
13. Anticoncepción Los sujetos en edad fértil o potencial para engendrar hijos deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad desde el momento de la inscripción en este estudio y durante cuatro (4) meses después de recibir el régimen preparatorio de eliminación de linfocitos.
14. Capacidad para dar consentimiento informado. Debe ser capaz de dar su consentimiento informado. Se permite el representante legal autorizado (LAR) si el sujeto es cognitivamente capaz de dar su consentimiento verbal.

Criterio de exclusión.

1. LLA recurrente o refractaria limitada a enfermedad testicular aislada.
2. Hiperleucocitosis (≥ 50 000 blastos/μL) o enfermedad rápidamente progresiva que, según la estimación del investigador y el patrocinador, comprometería la capacidad para completar la terapia del estudio.

3. Antecedentes de otras neoplasias malignas, a menos que haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años. A discreción del investigador principal, los sujetos en remisión durante 1 o 2 años antes de la inscripción pueden considerarse elegibles después de considerar la naturaleza de otras neoplasias malignas, la probabilidad de recurrencia durante un año después de la terapia con CAR y el impacto del tratamiento previo en el riesgo de CD22. -Células T CAR. Los sujetos en remisión <1 año no son elegibles.

   • Excepción: cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. cuello uterino, vejiga, mama) es elegible.
   • Se permitirá la terapia hormonal en sujetos en remisión > 1 año.
4. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra activa que requiera antimicrobianos intravenosos. Se permiten infecciones urinarias simples y faringitis bacterianas no complicadas si responden al tratamiento activo.

5. Sin conocimiento de:

   • VIH,
   • Hepatitis B (HBsAg positivo) o
   • Infección por el virus de la hepatitis C (anti VHC positivo). Se permite un historial de hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por PCR cuantitativa y/o prueba de ácido nucleico.
6. Presencia de isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad.
7. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
8. Cualquier condición médica que, a juicio del investigador patrocinador, pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
9. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
11. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos del estudio para participar.
12. Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune (p. Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años.