Cellule CAR T CD22 autologhe negli adulti con tumori maligni delle cellule B ricorrenti o refrattari

Criterio di inclusione.

1. Stato di malattia

   1. Stato di malattia di TUTTI

      • Deve avere una malattia refrattaria alla chemioterapia definita come progressione o malattia stabile dopo due linee di terapie o malattia recidivante dopo aver raggiunto la CR.
      • I soggetti con malattia minima residua (MRD) persistente o recidivata (mediante citometria a flusso, PCR, FISH o sequenziamento di nuova generazione) richiedono la verifica della MRD in due occasioni a distanza di almeno 2 settimane.
      • I soggetti con leucemia linfoblastica acuta (Ph+ALL) con cromosoma Philadelphia positivo sono idonei se sono progrediti, hanno avuto una malattia stabile o hanno avuto una recidiva dopo due linee di terapia, inclusi gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI).
      • Sono ammissibili i soggetti con recidiva di recidiva isolata del SNC dopo aver raggiunto la remissione completa (CR).
   2. Malattia Stato di NHL aggressivo a cellule B • NHL aggressivo a cellule B confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2008: oDLBCL non altrimenti specificato; Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti; DLBCL associato a infiammazione cronica; Epstein Barr virus (EBV)+ DLBCL degli anziani; OPPURE linfoma a grandi cellule B del mediastino primario (timico); OPPURE otrasformazione di linfoma follicolare, linfoma della zona marginale o leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico in DLBCL; OPPURE oLinfoma follicolare di grado 3B •Soggetti con DLBCL, linfoma follicolare di grado 3B -o-

   Soggetti con FL, MZL o LLC/SLL trasformati che NON HANNO ricevuto chemioterapia prima della trasformazione:

   o Deve aver ricevuto un regime di antracicline e un anticorpo monoclonale anti CD20 (a meno che non sia documentato CD20 negativo) ed essere refrattario o recidivato dopo la seconda linea di trattamento con DLBCL. I soggetti con una risposta parziale alla terapia di seconda linea non devono essere idonei al trapianto autologo.

   •Soggetti con FL, MZL o CLL/SLL trasformati che HANNO ricevuto chemioterapia contenente antracicline prima della trasformazione: oDevono essere progrediti, avere SD o recidivare con malattia trasformata dopo il trattamento iniziale per DLBCL.

2. Malattia misurabile

   • Soggetti con LLA: devono avere una malattia valutabile o misurabile (MRD positivo mediante citometria a flusso, NGS o PCR è accettabile).
   • Soggetti con NHL aggressivo a cellule B: devono avere una malattia valutabile o misurabile secondo i criteri di risposta IWG rivisti per il linfoma maligno[38]. Le lesioni che sono state precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se la progressione è stata documentata dopo il completamento della radioterapia.

3. Espressione CD22

   • Soggetti con ALL: è richiesta l'espressione positiva di CD22 su cellule maligne e deve essere rilevata mediante immunoistochimica o citometria a flusso. La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immunoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun soggetto.

   L'espressione di CD22 deve essere dimostrata successivamente a qualsiasi terapia mirata anti-CD22 (ad es. Moxetumomab pasudotox o inotuzumab ogozamicin) in soggetti con ALL.

   • Soggetti con NHL a cellule B aggressivo: l'espressione di CD22 a qualsiasi livello, inclusa quella non rilevabile, sarà accettabile. I soggetti devono disporre di tessuto d'archivio disponibile per l'analisi dell'espressione di CD22 o devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia della malattia facilmente accessibile.

4. Sono ammissibili i soggetti sottoposti a precedente trapianto di cellule staminali di midollo osseo che sono stati sottoposti a SCT autologo con progressione della malattia o recidiva dopo SCT. I soggetti sottoposti a SCT allogenico saranno idonei se, oltre a soddisfare altri criteri di ammissibilità, non hanno evidenza di GVHD e sono stati senza agenti immunosoppressori per almeno 30 giorni.

5. Wash-out della terapia precedente Devono essere trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il più breve, da qualsiasi precedente terapia sistemica nel momento in cui il soggetto è programmato per la leucaferesi, ad eccezione della terapia del punto di controllo immunitario inibitorio/stimolante sistemico, che richiede 5 metà vite.

   Eccezioni:

   1. Non vi è alcun limite di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale a condizione che vi sia un completo recupero da eventuali effetti tossici acuti di tale;
   2. I soggetti che ricevono idrossiurea possono essere arruolati a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
   3. I soggetti che sono in chemioterapia di mantenimento di tipo ALL standard (vincristina, 6-mercaptopurina o metotrexato orale) possono essere arruolati a condizione che la chemioterapia venga interrotta almeno 1 settimana o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima dell'aferesi.
   4. I soggetti che ricevono terapia steroidea solo a dosi fisiologiche sostitutive sono ammessi a condizione che non vi sia stato alcun aumento della dose per almeno 2 settimane prima dell'inizio dell'aferesi;
   5. Per la radioterapia: la radioterapia deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'aferesi, con l'eccezione che non vi è alcun limite di tempo se il volume del midollo osseo trattato è inferiore al 10% e anche il soggetto ha una malattia misurabile/valutabile al di fuori del porta di radiazione o il sito di radiazione ha documentato la progressione.
6. Precedente terapia CAR I soggetti che sono stati sottoposti a una precedente terapia CAR devono essere almeno 30 giorni dopo l'infusione di CAR e avere < 5% di cellule CD3+ che esprimono la precedente CAR se è disponibile un test convalidato.
7. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili o risolte (ad eccezione delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia o le citopenie trattate in *nota a piè di pagina n. 10)
8. Età maggiore o uguale a 18 anni
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2; o Karnofsky ≥ 60% (Vedi sezione 13.1, Appendice A)

10. Normale funzione degli organi e del midollo (le cure di supporto sono consentite secondo gli standard istituzionali, ad esempio filgrastim, trasfusioni)

    • CAN ≥ 750/ul*
    • Conta piastrinica ≥ 50.000/uL*
    • Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≥ 150/uL*

    Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

    • Creatinina ≤ 2 mg/dL OPPURE clearance della creatinina ≥ 60 ml/min
    • ALT/AST sierico ≤ 10x Limite superiore della norma (ULN) (ALT/AST elevati correlati al coinvolgimento della leucemia del fegato non escluderanno un soggetto).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert.
    • Frazione di eiezione cardiaca ≥ 45%, nessuna evidenza di versamento pericardico fisiologicamente significativo come determinato da un ECHO, MUGA o risonanza magnetica cardiaca [eseguita entro 180 giorni o dopo il più recente trattamento a base di antracicline o radioterapia mediastinica (qualunque sia la più recente)]
    • Nessun risultato ECG clinicamente significativo
    • Nessun versamento pleurico clinicamente significativo
    • Saturazione di O2 al basale > 92% in aria ambiente * TUTTI i soggetti non saranno esclusi a causa di pancitopenia ≥ Grado 3 se lo sperimentatore ritiene che sia dovuto a leucemia sottostante.
11. Stato del SNC I soggetti con coinvolgimento del SNC sono ammissibili purché non vi siano segni o sintomi evidenti che nella valutazione dello sperimentatore mascherassero o interferissero con la valutazione neurologica della tossicità.
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima della leucaferesi (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile)
13. Contraccezione I soggetti in età fertile o potenziale padre di figli devono essere disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento dell'arruolamento in questo studio e per quattro (4) mesi dopo aver ricevuto il regime di linfodeplezione preparativa.
14. Capacità di dare il consenso informato. Deve essere in grado di dare il consenso informato. Il legale rappresentante autorizzato (LAR) è ammesso se il soggetto è cognitivamente in grado di fornire assenso verbale.

Criteri di esclusione.

1. LLA ricorrente o refrattaria limitata a malattia testicolare isolata.
2. Iperleucocitosi (≥ 50.000 blasti/μL) o malattia rapidamente progressiva che, secondo le stime dello sperimentatore e dello sponsor, comprometterebbe la capacità di completare la terapia in studio.

3. Storia di altri tumori maligni, a meno che non sia libero da malattia da almeno 3 anni. A discrezione del Principal Investigator, i soggetti in remissione per 1-2 anni prima dell'arruolamento possono essere considerati idonei dopo aver considerato la natura di altri tumori maligni, la probabilità di recidiva durante un anno dopo la terapia CAR e l'impatto del trattamento precedente sul rischio di CD22 -cellule CAR-T. I soggetti in remissione <1 anno non sono ammissibili.

   • Eccezione: cancro della pelle non melanoma o carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, seno) è ammissibile.
   • Sarà consentita la terapia ormonale nei soggetti in remissione > 1 anno.
4. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo che richiedono antimicrobici per via endovenosa. Le IVU semplici e la faringite batterica non complicata sono permesse se rispondono al trattamento attivo.

5. Nessuna conoscenza di:

   • HIV,
   • Epatite B (HBsAg positivo) o
   • Infezione da virus dell'epatite C (anti HCV positivo). Una storia di epatite B o epatite C è consentita se la carica virale non è rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test dell'acido nucleico.
6. Presenza di ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità di valutare la neurotossicità.
7. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stenting, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento.
8. Qualsiasi condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore sponsor, potrebbe interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
9. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o soddisfi i requisiti dello studio per la partecipazione.
12. Immunodeficienza primaria o anamnesi di malattia autoimmune (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni.