Autologe CD22 CAR T-cellen bij volwassenen met recidiverende of refractaire B-cel-maligniteiten

Inclusiecriteria.

1. Ziektestatus

   1. Ziektestatus van ALLEN

      • Moet een chemotherapie-refractaire ziekte hebben, gedefinieerd als progressie of stabiele ziekte na twee therapielijnen, of recidiverende ziekte na het bereiken van CR.
      • Proefpersonen met aanhoudende of recidiverende minimale residuele ziekte (MRD) (door flowcytometrie, PCR, FISH of volgende generatie sequencing) vereisen verificatie van MRD bij twee gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 2 weken.
      • Proefpersonen met Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ALL) komen in aanmerking als ze progressie vertoonden, een stabiele ziekte hadden of terugvielen na twee therapielijnen, inclusief tyrosinekinaseremmers (TKI's).
      • Proefpersonen met een recidief van geïsoleerde CZS-terugval na het bereiken van volledige remissie (CR) komen in aanmerking.
   2. Ziektestatus van agressieve B-cel NHL •Histologisch bevestigde agressieve B-cel NHL inclusief de volgende typen gedefinieerd door WHO 2008: oDLBCL niet anders gespecificeerd; T-cel/histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom; DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking; Epstein Barr-virus (EBV)+ DLBCL van ouderen; OF opprimair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom; OF otransformatie van folliculair lymfoom, marginale zone-lymfoom of chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom naar DLBCL; OF oFolliculair lymfoom graad 3B •Proefpersonen met DLBCL, folliculair lymfoom graad 3B -of-

   Proefpersonen met getransformeerde FL, MZL of CLL/SLL die vóór de transformatie GEEN chemotherapie hebben gekregen:

   o Moet een anthracyclineregime en een monoklonaal anti-CD20-antilichaam hebben gekregen (tenzij gedocumenteerd CD20-negatief) en refractair zijn of recidief na tweedelijns DLBCL-behandeling. Proefpersonen met een gedeeltelijke respons op tweedelijnstherapie mogen niet in aanmerking komen voor autologe transplantatie.

   • Proefpersonen met getransformeerde FL, MZL of CLL/SLL die voorafgaand aan transformatie anthracyclinebevattende chemotherapie HEBBEN ontvangen: o Moet progressie hebben gehad, SD hebben gehad of is teruggekomen met getransformeerde ziekte na initiële behandeling voor DLBCL.

2. Meetbare ziekte

   • Proefpersonen met ALL: moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben (MRD-positief door flowcytometrie, NGS of PCR is acceptabel).
   • Proefpersonen met agressieve B-cel NHL: moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben volgens de herziene IWG-responscriteria voor kwaadaardig lymfoom[38]. Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.

3. CD22-expressie

   •Proefpersonen met ALL: CD22-positieve expressie op kwaadaardige cellen is vereist en moet worden gedetecteerd door middel van immunohistochemie of flowcytometrie. De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, zal worden bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elk onderwerp.

   CD22-expressie moet worden aangetoond na elke op anti-CD22 gerichte therapie (bijv. Moxetumomab pasudotox of inotuzumab ogozamicine) bij proefpersonen met ALL.

   • Proefpersonen met agressieve B-cel NHL: CD22-expressie op elk niveau, inclusief niet-detecteerbaar, is acceptabel. Proefpersonen moeten archiefmateriaal beschikbaar hebben voor analyse van CD22-expressie of moeten bereid zijn een biopsie van een gemakkelijk toegankelijke ziekte te ondergaan.

4. Eerdere beenmerg-stamceltransplantatiepatiënten die autologe SCT hebben ondergaan met ziekteprogressie of terugval na SCT komen in aanmerking. Proefpersonen die allogene SCT hebben ondergaan, komen in aanmerking als ze, naast het voldoen aan andere geschiktheidscriteria, geen bewijs hebben van GVHD en gedurende ten minste 30 dagen geen immunosuppressiva hebben gehad.

5. Voorafgaande Therapy Wash-out Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, welke korter is, moeten zijn verstreken sinds enige eerdere systemische therapie op het moment dat bij de proefpersoon leukaferese wordt gepland, behalve voor systemische remmende/stimulerende immuuncontrolepunttherapie, waarvoor 5 halfwaardetijden nodig zijn leeft.

   Uitzonderingen:

   1. Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie, op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten daarvan;
   2. Proefpersonen die hydroxyurea krijgen, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden;
   3. Proefpersonen die standaard chemotherapie van het ALL-onderhoudstype (vincristine, 6-mercaptopurine of oraal methotrexaat) ondergaan, kunnen worden ingeschreven op voorwaarde dat de chemotherapie vóór de aferese ten minste 1 week of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, wordt gestaakt.
   4. Proefpersonen die corticosteroïden krijgen met alleen fysiologische vervangingsdoses zijn toegestaan, op voorwaarde dat er gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het begin van de aferese geen dosisverhoging heeft plaatsgevonden;
   5. Voor radiotherapie: Radiotherapie moet minimaal 3 weken voorafgaand aan de aferese zijn voltooid, met de uitzondering dat er geen tijdsbeperking is als het behandelde beenmergvolume minder is dan 10% en de proefpersoon ook een meetbare / evalueerbare ziekte heeft buiten de stralingspoort of de plaats van straling heeft gedocumenteerde progressie.
6. Voorafgaande CAR-therapie Proefpersonen die een eerdere CAR-therapie hebben ondergaan, moeten ten minste 30 dagen na CAR-infusie zijn en < 5% van de CD3+-cellen de vorige CAR tot expressie hebben gebracht als er een gevalideerde assay beschikbaar is.
7. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel of verdwenen zijn (behalve voor klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia of cytopenie die worden behandeld in *voetnoot bij #10)
8. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
9. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2; of Karnofsky ≥ 60% (zie rubriek 13.1, bijlage A)

10. Normale orgaan- en mergfunctie (ondersteunende zorg is toegestaan ​​volgens institutionele normen, d.w.z. filgrastim, transfusie)

    • ANC ≥ 750/uL*
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/uL*
    • Absoluut aantal lymfocyten (ALC) ≥ 150/uL*

    Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

    • Creatinine ≤ 2 mg/dL OF creatinineklaring ≥ 60 ml/min
    • Serum ALT/AST ≤ 10x Bovengrens van normaal (ULN) (Verhoogde ALT/AST gerelateerd aan betrokkenheid van de lever bij leukemie leidt niet tot diskwalificatie van een proefpersoon).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert.
    • Cardiale ejectiefractie ≥ 45%, geen bewijs van fysiologisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, MUGA of cardiale MRI [uitgevoerd binnen 180 dagen of na de meest recente op anthracycline gebaseerde behandeling of mediastinale bestralingstherapie (afhankelijk van wat het meest recent is)]
    • Geen klinisch significante ECG-bevindingen
    • Geen klinisch significante pleurale effusie
    • Baseline O2-verzadiging > 92% op kamerlucht * ALLE proefpersonen worden niet uitgesloten vanwege pancytopenie ≥ Graad 3 als de onderzoeker meent dat het te wijten is aan onderliggende leukemie.
11. CZS-status Proefpersonen met CZS-betrokkenheid komen in aanmerking zolang er geen duidelijke tekenen of symptomen zijn die bij de evaluatie van de onderzoeker de neurologische beoordeling van toxiciteit zouden maskeren of verstoren.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan leukaferese een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als zwanger kunnen worden)
13. Anticonceptie Proefpersonen die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van inschrijving voor dit onderzoek en gedurende vier (4) maanden na ontvangst van het preparatieve lymfodepletieregime.
14. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven. Moet geïnformeerde toestemming kunnen geven. Wettelijke gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) is toegestaan ​​als de proefpersoon cognitief in staat is om mondelinge toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria.

1. Terugkerende of refractaire ALL beperkt tot geïsoleerde testiculaire ziekte.
2. Hyperleukocytose (≥ 50.000 blasten/μL) of snel voortschrijdende ziekte die volgens de inschatting van de onderzoeker en sponsor het vermogen om de studietherapie te voltooien in gevaar zou brengen.

3. Geschiedenis van andere maligniteiten, tenzij ziektevrij gedurende ten minste 3 jaar. Naar goeddunken van de hoofdonderzoeker kunnen proefpersonen die gedurende 1-2 jaar voorafgaand aan inschrijving in remissie zijn, geschikt worden geacht na overweging van de aard van andere maligniteiten, waarschijnlijkheid van herhaling gedurende een jaar na CAR-therapie en impact van eerdere behandeling op het risico van CD22 -CAR T-cellen. Proefpersonen in remissie <1 jaar komen niet in aanmerking.

   • Uitzondering: niet-melanome huidkanker of carcinoom in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) komt in aanmerking.
   • Hormonale therapie bij proefpersonen in remissie > 1 jaar is toegestaan.
4. Aanwezigheid van actieve schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die intraveneuze antimicrobiële middelen vereist. Eenvoudige UTI en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan ​​als ze reageren op actieve behandeling.

5. Geen kennis van:

   • Hiv,
   • Hepatitis B (HBsAg-positief) of
   • Hepatitis C-virus (anti-HCV-positieve) infectie. Een voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C is toegestaan ​​als de virale lading niet detecteerbaar is met kwantitatieve PCR- en/of nucleïnezuurtesten.
6. Aanwezigheid van cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het CZS betrokken is, die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om neurotoxiciteit te beoordelen kan aantasten.
7. Geschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stenting, onstabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
8. Elke medische aandoening die naar het oordeel van de sponsoronderzoeker waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling verstoort.
9. Geschiedenis van een ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
10. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
11. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.
12. Primaire immunodeficiëntie of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren.